吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
【专利摘要】本发明提供式I化合物：。本发明的化合物的制备方法及其作为因子D抑制剂用于治疗眼科疾病的治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。
【专利说明】吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及在罹患与补体旁路途径激活相关的病症和疾病、如年龄相关性黄斑变 性、糖尿病性视网膜病和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是抑制因子D。
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化 状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径 (V.M. Holers，Clinical Immunology !Principles and Practice (临床免疫学：原理和实 践），R. R. Rich编辑，Mosby Press ;1996, 363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子 可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是 钙/镁依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。其也可以通过与配体复 合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体（包括革兰氏阴性细菌）以不依赖于抗体 的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面（例如酵母和细菌的细 胞壁多糖，及某些生物高分子材料）上C3的沉积和活化被激活。
[0004] 因为因子D在人体血浆中的浓度非常低（约1.8yg/mL)，并且已显示其是补 体旁路途径激活的限速酶（Ρ· H. Lesavre 和 H. J. Miiller-Eberhard. J. Exp. Med.，1978 ; 148:1498-1510 J.E. Volanakis 等人·，New Eng. J. Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子 D 可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合靶点。
[0005] 黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这 种损失与布鲁赫膜（Bruch' s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异 常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至l/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且 由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心（中 心凹）。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面（而非停留在感光细胞 之上），因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜，以及视 网膜色素上皮（RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间）。脉络膜血管为视网膜及其视细胞 提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是最常见的黄斑变性，这类疾病通常与视野中心部的 视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要临床表现 已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜 或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是如阅读、驾车或脸部识别等活动中使 用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20%发展为AMD的第二种形式，其称为新 生血管性AMD (也称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出 血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干 性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85%都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中， 由于异常的血管渗漏液体及血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成（CNV)。 虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为如炎症、缺血及血管生成因子的局部 生成的因素是重要的。已发表的研究表明：在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起（Bora P. S.，J. Immunol. 2005 ;174 ;491-497)。
[0009] 人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性（AMD)的发病机制中涉及补体系 统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的 多态现象（Edwards AO 等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):421-4 ;Hageman GS 等 人，Acommon， haplotype in the complement regulatory gene factor H(HFI/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 5 月 17 日；102 (20) :7227-32 ;Haines JL 等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science,2005 年 4 月 15 日；308(5720) :419-21 ;Klein RJ 等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308 (5720):385-9; Lau LI 等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 年 8 月；47(8):3242-6 ;Simonelli F，等人，Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age-related macular degeneration in an Italian population，Br J Ophthalmol. 2006 年 9 月； 90(9):1142-5;以及 Zareparsi S 等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration，Am J Hum Genet. 2005 年 7 月；77(1):149-53.),补体因子 B(CFB)和补体 C2 (Gold Bj 等人· Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration，Nat Genet. 2006 年 4 月； 38(4) :458-62和 Jakobsdottir J等人，C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes，PLoS 0脱.2008年5月21日；3(5)乂2199)， 和新近发现的补体 C3 (Despriet DD 等人，Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration，Ophthalmology. 2009 年 3 月；116(3):474-480. e2 ;Maller JB 等人，Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration， Nat Genet.2007 年 10 月；39(10):1200-1 和 Park KH 等人，Complement components (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 年 7 月；50 (7) :3386-93.电子 版2009年2月21日）。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80% 的病例中的临床结果。
[0010] 目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者 变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预 防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概沭
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径的激活的化合物。在一些实施方案中， 本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径激活的化合物。所 述因子D调节剂优选为高亲和性因子D抑制剂，抑制补体因子D、如灵长类动物因子D、特别 是人因子D的催化活性。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的补体系统的扩增，而不论激活的起 始机制如何（包括例如经典途径、凝集素途径和ficolin途径的激活）。
[0014] 本文描述了本发明的各个实施方案。应理解的是，各实施方案中具体说明的特征 可与其它的具体说明的特征组合以得到另外的实施方案。
[0015] 在一些方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐：
[0016]
【权利要求】
1.根据下式的化合物或其盐：
其中 A是选自以下的基团：
Z1 是 CO?1)或 N ; Z2 是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N ; R1选自下组：氢、卤素 X1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C 6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6 烷氧基羰基、CO2H和C (0) NRaRb ; R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NReR11、氰基、C0 2H、C0NRARB、SO2C1-C 6烷基和 SO2NH2、SO2NRaRb、C 1-C6 烷氧基羰基、-C (NRa) NReR11、C1-C6 烷基、卤代 C1-C6 烷基、C2-C6 链烯基、 C1-C6烷氧基、齒代C1-C6烷氧基X 2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧 基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑X 1-C4烷 氧基、C1-C4齒代烷氧基、C0 2H、C1-C6烷氧基羰基、C(0)NRARB、NR eR11、任选取代的苯基、具有4 至7个环原子和1、2或3个选自N、0或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环 原子和1或2或3个选自N、0或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取 代基选自卤素、羟基、C 1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H ; R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基； R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C 4烷基、氨基、甲氨 基； X1是CR9R22或硫； X2是CR7R8、氧、硫、N⑶或Ν((^-(：6烷基），其中X 1和X2中的至少一个是碳；或 X1和X2 -起形成式-C (R7) = C⑶-或-C (R7) = C (C1-C4烷基）-的烯经，其中C (R7) 连接于X3 ; X3是（CR6R21),或N(H)，其中q是0、1或2,其中当X 1或X2是硫或X2是氧时，X3是CR6R 21 或（CR6R21)2 ;或 X2 和 X3-起是-N = C(H)-或-N = C(CrC4 烷基）-，其中 C(H)或 C(CrC4 烷基） 连接于X1 ; R6选自下组：氢、C1-C6烷基； R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C 6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C 1-C6 烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷氧基； R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOlC1-C6烷氧基羰基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NR aRb、N (H) C (O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基 C1-C6 烷基、或被 NRaRb、N(H) C (0) H 或 N (H) C (0) (C1-C4 烷基）取代的 C1-C6 烷基； R9选自下组：氢、羟基、卤素 X1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C 2-C6链烯基X2-C6炔基、C1-C 6 烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N⑶C (0) C1-C6烷基、N⑶C (0) 0C「C6烷基和OC (0) NReRD， 烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基中的每一个可被〇、1或2个基团取代，所述基团在每次 出现时独立地选自下组：卤素、羟基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRaR b ; R2tl是氢或C1-C6烷基； R21选自下组：氢*、苯基和C1-C6烧基，所述烧基未被取代或被轻基、氣基、置氣化物和 NHC (O)C1-C6烷基取代； R22选自下组：氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基； CR7R8 -起形成螺环状3至6元碳环，其被0、1、或2个独立地选自卤素和甲基的取代基 取代；或 R7和R8 -起形成环外亚甲基（=CH2); R7和R22或R8和R9 -起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1、或2个 独立地选自下组的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C 6烷氧基C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRaR b取代的C1-C4烷基； R6和R7或R8和R21 -起形成稠合的3元碳环系统，所述碳环系统被0、1或2个独立地 选自下组的取代基取代：齒素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C 6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基羰基、CO 2H和被NRaRb取代的C1-C4烷基；或 R2tl和R22 -起形成稠合的3碳环系统； R9和R21 -起形成1至3个碳亚烷基接头； R7和R2tl -起形成1至3个碳亚烷基接头； Rltl和R11独立地选自氢、卤素 X1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤 RC1-C4烷基；或 Rltl和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个杂原子0或S的杂环，其任选地被1 或2个独立地选自羟基、齒素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代； R12是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C 4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C 1-C4烷基； Ra和Rb独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷基、羟 基C1-C6烷基，或NRaRb -起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、0或S环原子的 杂环，所述杂环被〇、1或2个独立地选自下组的取代基取代=C 1-C4烷基、齒素、羟基、(^-(；烷 氧基；和 Re和Rd各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷 基、或羟基C1-C6烷基。
2.根据式（II)的化合物或其盐：
其中 A是选自以下的基团： Z1 是 CO?1)或 N ;
Z2 是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N ; R1选自下组：氢、卤素 X1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C 6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6 烷氧基羰基、CO2H和C (0) NRaRb ; R2和R3独立地选自下组：氢、齒素、羟基、NReR11、氰基、C0 2H、CONRaRb SO2C1-C6烷基和 SO2NH2、SO2NRaRb、C 1-C6 烷氧基羰基、-C (NRa) NReR11、C1-C6 烷基、卤代 C1-C6 烷基、C2-C6 链烯基、 C1-C6烷氧基、齒代C1-C6烷氧基X 2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧 基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑X 1-C4烷 氧基、C1-C4齒代烷氧基、C0 2H、C1-C6烷氧基羰基、C(0)NRARB、NR eR11、任选取代的苯基、具有4 至7个环原子和1、2或3个选自N、0或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环 原子和1或2或3个选自N、0或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取 代基选自卤素、羟基、C 1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H ; R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基； R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C 4烷基、氨基、甲氨 基； R6是氢； R7是氢或氟； R8是氢、甲基或羟甲基； R9是氢、卤素、轻基或甲氧基；或 R6和R7-起形成环丙烷环；或 R8和R9 -起形成环丙烷环； Rltl和R11独立地选自氢、卤素 X1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤 RC1-C4烷基；或 Rltl和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个杂原子O或S的杂环，其任选地被1 或2个独立地选自羟基、卤素 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代； R12是氢、C1-C4烷基卤代C1-C 4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C 1-C4烷基； Ra和Rb独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷基、羟 基C1-C6烷基，或NRaRb -起形成具有4至7个环原子和O或1个另外的N、O或S环原子的 杂环，所述杂环被〇、1或2个独立地选自下组的取代基取代=C 1-C4烷基、齒素、羟基、(^-(；烷 氧基；和 Re和Rd各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C 6烷 基、或羟基C1-C6烷基。
3. 根据式（III)或（IV)的权利要求1或权利要求2的化合物或其盐：
4. 权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个不是N。
5. 权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中Z3是CR3 ; R1是氢、齒素或C1-C4烧基； R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、C02H、C1-C 4烷基和C1-C4烷氧基；其中烷氧基是未取 代的或被任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、0或S的环杂原子的杂芳基 取代，并且其中所述杂芳基任选被1或2个卤素或C 1-C4烷基取代； R4是氢；并且 R5是氨基或C1-C4烷基。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中 R6和R7 -起形成环丙烧环； R8是氢、甲基或羟甲基；并且 R9是氢*。
7. 权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中 R6和R7是氢；并且 R8和R9-起形成环丙烷环。
8. 权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中 R6和R8是氢； R7是氟；和 R9是氢或甲氧基。
9. 权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中Rltl和R11是甲基。
10. 权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中R12是氢。
11. 权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中R12是甲基。
12. 权利要求2的化合物或其盐，选自下组： 6-氯{2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二 环[3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. L 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； l-{2-[(2S，4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲酰基）-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (2S，3S，4S) -4-氟-2- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲酰基）-3-甲氧基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 1- {2-[ (IR, 3S，5S) -3- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲酰基）-5-羟甲基-2-氮 杂-二环[3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； l-{2-[(2S，4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲酰基）-吡咯 烷-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (2S，3S，4S) -4-氟-2- (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲酰基）-3-甲氧基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5, 7-二甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰 胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (lR，3S，5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基）-乙酰基]-2-氮杂-二环[3. 1.0]己 烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (IR, 3S, 5R) _2_[2-(3-乙醜基-批唑并[3, 4_c]批陡-1-基）-乙醜基]_2_氮杂-二 环[3. 1.0]己烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁-2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. I. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； 5-乙基-1- {2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟_3_甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二 环[3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酸酰胺； (IR, 3S，5R) -2- {2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基）-吲唑-1-基]-乙酰基} -2-氮 杂-二环[3. 1.0]己烷-3-甲酸（2-氟-3-甲基-丁-2-烯基）-酰胺； 1- {2- [ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-亚环戊基_2_氟-乙基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环[3. 1. 0] 己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1-{2_[ (IR, 3S, 5R) -3-(2-氟-3-二-(二氣代-甲基）-烯丙基氨基甲酰基）-2-氮 杂-二环[3. 1. 0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺； 1- {2-[ (IR, 3S, 5R) _3_ (2-氟-1, 3-二甲基-丁 _2_烯基氨基甲醜基）_2_氮杂-二环 [3. 1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-IH-吲唑-3-甲酸酰胺；和 (lR，3S，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1!1-吲 哚-3-基）-酰胺]3- [ (2-氟-3-甲基-丁 -2-烯基）-酰胺]。
13. 权利要求2的化合物或其盐，选自下组： 1- (2-氧代-2- ((IR, 3S, 5R) -3- (((Z) -2, 4, 4, 4-四氟丁 -2-烯-1-基）氨基甲酰 基）-2-氮杂二环[3. 1. 0]己烷-2-基）乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺； 1-(2-( (IR, 3S, 5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基）_2_氮杂二环 [3. L 0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺；和 1-(2-( (IR, 3S, 5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基）_2_氮杂二环 [3. 1.0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吲唑-3-甲酰胺。
14. 药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体以及治疗有效量的权利要求 1-13中任一项的化合物。
15. 组合、特别是药物组合，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物以 及第二种治疗剂。
16. 在个体中调节补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗 有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
17. 在个体中治疗由补体激活介导的、特别是由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾 病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化 合物。
18. 权利要求17的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、 糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络 膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、 眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、 神经病学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适 当的或不希望的补体激活疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物 排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回 肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心 肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后 肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关 节炎、系统性红斑狼疮（SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、 组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、肺气肿、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、 寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、抗磷脂 综合征、肾小球肾炎和肥胖。
19. 治疗年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括给有需要的个体施用有效量的包 含权利要求1-13中任一项的化合物的组合物。
20. 用作药物的权利要求1-13中任一项的化合物。
21. 权利要求1-13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治 疗由补体激活或补体旁路途径激活介导的障碍或疾病。
22. 权利要求1-13中任一项的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
23. 权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗个体的由补体激活或补体旁路途径激 活介导的障碍或疾病。
24. 权利要求1至13任一项的化合物，用于治疗年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖 尿病性视网膜病、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜 炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼 瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神 经病学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当 的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物 排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回 肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心 肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后 肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关 节炎、系统性红斑狼疮（SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、 组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、肺气肿、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、 寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、抗磷脂 综合征、肾小球肾炎和肥胖。
【文档编号】A61K31/416GK104379579SQ201380033249
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】S·弗洛尔, U·霍美尔, E·L·J·洛蒂瓦, J·K·麦鲍姆, N·奥斯特曼, S·A·兰德尔, A·伍尔佩蒂, J·奎安卡德, O·罗格尔 申请人:诺华股份有限公司