专利名称：一种顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的制备方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种顺式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的 制备方法。
背景技术：
1，2，3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，三唑类化合物中的五元杂环作为药效基 团比咪唑具有更低的毒性[1]，在医药上应用十分广泛。此类化合物在自然界中不存在，都 是由化学合成的方法制备。三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已有众多的三唑衍 生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于临床。三唑类化合物已成为 近年来药物研究与开发的热点和重点领域之一，显示了宽广的发展潜力[2]。高立体选择性 合成烯烃一直是有机合成最重要的焦点之一，在合成具有生理活性的天然产物和药物中具 有非常重要的意义，具有顺或反构型的溴代烯烃是非常重要的药物中间体片段[3]。常用制 备1,2,3-三氮唑化合物的方法是通过有机叠氮和炔环加成反应实现[4'5]。本发明以含叠氮基
肉桂酸为原料，方便地合成了含叠氮基顺式-e-溴代苯乙烯。这类化合物中含有叠氮基和
溴乙烯基两种活性官能团，可以与炔进行1,3-环加成反应形成有生物活性的三氮唑，由于 分子中还存在溴乙烯基，可以对三氮唑化合物进行进一步的修饰与衍生，为三氮唑类药物 及药物中间体的合成提供了 一种新的路径。 参考文献 Pauw, D. D. E. /脱■/爿"麵cra6.2000, 16, 147.白雪，周成合，米佳丽.化学研究与应用.2007, 17,721. Duncton, M. A. J.; Pattenden， G. J. Ctew. Soc., Pe/^曙"7>am. 7 1999, 1235. Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. j"gew. Cfew., 五d. 2002,
41,2596.Chan, T. R.; Robert, H.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Og.2004, 6, 2853.
发明内容
本发明目的在于提供一种顺式-4-叠氮基-e -溴代苯乙烯的制备方法。 本发明获得的最终产物为顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯，其合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula>具体步骤如下
(1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸的制备
将4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以乙酸为溶剂，油浴加热到75-85'C后，加入液溴， 搅拌反应8-10小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓縮除去反应溶剂乙酸，将所得 固体加入乙酸乙酯溶解，用亚硫酸氢钠溶液洗涤，除去残留的液溴，水洗，分出有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸；其中，4-硝基肉桂酸与液溴的摩尔比为1: 1.5-1: 3; 4-硝基肉桂酸与液溴的
摩尔比为1: 1.5-1: 3。
(2) 顺式-4-叠氮基-f3-溴苯乙烯的制备
将步骤(l)所得的3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙 胺，微波反应50-70秒钟，反应液冷却至室温后，加入到还原锌粉、乙酸和水的圆底烧瓶 中，室温搅拌反应。TLC显示反应完成后，过滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到O'C， 加入亚硝酸钠，搅拌均匀，再加入叠氮钠。TLC显示反应完成后，向反应体系内加水、 乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得棕红色 油状液体顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯；其中，3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与三乙胺的摩尔 比为1: 2-1: 5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与亚硝酸钠的摩尔比为1: 1-1: 1.5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与叠氮钠的摩尔比为1: 1-1: 1.5， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与 锌粉的摩尔比为l: 2-1: 5，水和乙酸的体积比为l: 8-1: 10， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙 酸与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1: 25-1: 50， 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与锌粉的摩 尔比为1: 2-1: 5。
本发明中，步骤(l)中所述4-硝基肉桂酸与乙酸的摩尔比为1: 150-200。 本发明中，步骤(2)中所述3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与乙酸的摩尔比为1: 150-200。 本发明以廉价易得的4-硝基肉桂酸为原料，锌粉还原硝基， 一步同时实现重氮化、叠 氮化。该合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和、反应时间短、节省溶剂、减
少污染等优点，便于工业化生产。
具体实施例方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。 实施例1:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制备
将0.966g(5mmol)4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以50mL乙酸为溶剂，油浴75。C， 加入0.4mL(7.5mmol)液溴，搅拌反应10小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓縮 除去反应溶剂乙酸。将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液 洗涤，除去残留的液溴，再水洗两次，分出有机相，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 顺式-4-叠氮基-P -溴苯乙烯(I )的制备
将3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.4mL (10mmol)三乙胺，微波反应70秒。反应液冷却至室温后，加入到0.650g(10mmol)还原锌 粉、50mL乙酸和水(体积比8:1)的圆底烧瓶中，搅拌反应。TLC显示反应完成后，过滤除 去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到O'C左右，加入0.345g(5mmol)亚硝酸钠，搅拌均匀后， 再加入0.325g(5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有机相 用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯0.992g， 收率89% 表征数据如下
iHNMR(500MHz,CDCl3):S6.39(lH,d，^8.00Hz),6.92(lH,d，^8.00Hz),7.42(2H,d,^8.50Hz)，7.4 8(2H,d,J=8.50Hz).
实施例2:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制备
将0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以50mL乙酸为溶剂，油浴75。C, 加入0.5mL(9.38mmol)液溴，搅拌反应9小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓缩 除去反应溶剂乙酸。将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液 洗涤，除去残留的液溴，再水洗两次，分出有机相，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 顺式-4-叠氮基-f3-溴苯乙烯(I)的制备
将3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在12mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 2.1mL(15mmol)三乙胺，微波反应65秒。反应液冷却至室温后，加入到0.780g(12mmol)还
原锌粉、50mL乙酸和水(体积比8:1)的圆底烧瓶中，搅拌反应。TLC显示反应完成后，过 滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到0'C左右，加入0.414g(6mmol)亚硝酸钠，搅拌均匀 后，再加入0.390g(6mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有 机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-e -溴苯乙烯1.026g， 收率92%。 实施例3:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制备
将0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以52mL乙酸为溶剂，油浴80。C， 加入0.6mL(11.25mmol)液溴，搅拌反应9小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓縮 除去反应溶剂乙酸。将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液 洗涤，除去残留的液溴，再水洗两次，分出有机相，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯(I)的制备
将3- (4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸溶解在15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 2.8ml(20mmol)三乙胺，微波反应1分钟。反应液冷却至室温后，加入到0.975g(15mmo1) 还原锌粉、53mL乙酸和水(体积比9:l)乙酸-水的圆底烧瓶中，搅拌反应。TLC显示反应完 成后，过滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到0。C左右，加入0.414g(6mmol)亚硝酸钠搅 拌均匀后，加入0.315g(7.5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3
次，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯
l扁g，收率90%
实施例4:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制备
将0.966g(5mmol)4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以55mL乙酸为溶剂，油浴85'C，加 入0.7mL(13.13mmol)液溴，搅拌反应8小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓縮除 去反应溶剂乙酸。将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液洗 涤，除去残留的液溴，再水洗两次，分出有机相，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯(I)的制备
将3- (4-硝基苯基)—2,3-二溴丙酸溶解在18mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 3.5mL(25mmol)三乙胺，微波反应55秒。反应液冷却至室温后，加入到1.3g(20mmol)还原 锌粉、55mL乙酸和水(体积比9:l)的圆底烧瓶中，搅拌反应。TLC显示反应完成后，过滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到0U左石，加入0.518g(7.5mmol)亚硝酸钠，搅拌均匀 后，再加入0.390g(6mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗3次，有 机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-e -溴苯乙烯1.015g， 收率91%。 实施例5:
1) 3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸(II)的制备
将0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以55mL乙酸为溶剂，油浴85'C， 加入0.8mL(15mmol)液溴，搅拌反应8小时。TLC确认反应完成后，将反应液减压浓縮以 除去反应溶剂乙酸。将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用质量分数为10%的亚硫酸氢钠溶液 洗涤，除去残留的液溴，再水洗两次，分出有机相，水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥， 真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸。
2) 顺式-4-叠氮基-P-溴苯乙烯(I)的制备
将3- (4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 3.5mL(25mmol)三乙胺，微波反应50秒。反应液冷却至室温后，加入到1.625g(25mmol)还 原锌粉、55mL乙酸和水(体积比10:l)乙酸-水的圆底烧瓶中，搅拌反应。TLC显示反应完 成后，过滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到0。C左右，加入0.518g(7.5mmol)亚硝酸钠， 搅拌均匀后，再加入0.488g(7.5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗
3次，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-e-溴苯乙
烯1.026g，收率92%。
权利要求
1.一种顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的制备方法，该顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的结构式如下其特征在于具体步骤如下(1)3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸的制备将4-硝基肉桂酸置于圆底烧瓶中，以乙酸为溶剂，油浴加热到75-85℃后，加入液溴，搅拌反应8-10小时；TLC确认反应完成后，将反应液减压浓缩除去反应溶剂乙酸，将所得固体加入乙酸乙酯溶解，用亚硫酸氢钠溶液洗涤，除去残留的液溴，水洗，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，得黄色固体粉末3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸；其中，4-硝基肉桂酸与液溴的摩尔比为11.5-3；(2)顺式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯的制备将步骤(1)所得的3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，微波反应50-70秒钟，反应液冷却至室温后，加入到还原锌粉、乙酸-水的圆底烧瓶中，室温搅拌反应；TLC显示反应完成后，过滤除去过量锌粉，将滤液冰水浴冷却到0℃，加入亚硝酸钠，搅拌均匀，再加入叠氮钠；TLC显示反应完成后，向反应体系内加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得棕红色油状液体顺式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯；其中，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸与三乙胺的摩尔比为12-15，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸与亚硝酸钠的摩尔比为11-11.5，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸与叠氮钠的摩尔比为11-11.5，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为125-150，3-(4-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸与锌粉的摩尔比为12-15。
2、 根据权利要求1所述的顺式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述4-硝基肉桂酸与乙酸的摩尔比为1: 150-1: 200。
3、 根据权利要求1所述的顺式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的制备方法，其特征在于步骤(2) 中所述3-(4-硝基苯基)-2,3-二溴丙酸与乙酸的摩尔比为1: 150-1: 200。
4、 根据权利要求1所述的顺式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述水和乙酸的体积比为1: 8-1: 10。
全文摘要
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的制备方法。本发明以4-叠氮基肉桂酸为原料，经过一系列简单可行的步骤方便地合成了顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯。本发明方法合成的顺式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯含有叠氮基和烯溴，是有机化学中极有价值的合成“砌块”，特别在合成三唑类药物中间体方面被广泛应用。顺式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯在生物医学、医药等领域有着十分重要的科学研究意义和广阔的应用前景。本发明方法选择性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
文档编号C07C247/16GK101372462SQ20081020127
公开日2009年2月25日 申请日期2008年10月16日 优先权日2008年10月16日
发明者匡春香, 苏长会 申请人:同济大学