专利名称：一种含叠氮基反式-β-溴代苯乙烯的制备方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种含叠氮基反式-e -溴代苯乙烯的 制备方法。
背景技术：
1,2,3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，三唑类化合物中的五元杂环作为药效基 团比咪唑具有更低的毒性[1]，在医药上应用十分广泛。此类化合物在自然界中不存在，都 是由化学合成的方法制备。三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已有众多的三唑衍 生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于临床。三唑类化合物已成为 近年来药物研究与开发的热点和重点领域之一，显示了宽广的发展潜力[2]。高立体选择性 合成烯烃一直是有机合成最重要的焦点之一，在合成具有生理活性的天然产物和药物中具 有非常重要的意义，具有顺或反构型的溴代烯烃是非常重要的药物中间体片段[3]。常用制 备1,2,3-三氮唑化合物的方法是通过有机叠氮和炔环加成反应实现[4'5]。本发明以含叠氮基
肉桂酸为原料，方便地合成了含叠氮基反式-e-溴代苯乙烯。这类化合物中含有叠氮基和
溴乙烯基两种活性官能团，可以与炔进行1,3-环加成反应形成有生物活性的三氮唑，由于 分子中还存在溴乙烯基，可以对三氮唑化合物进行进一步的修饰与衍生，为三氮唑类药物 及药物中间体的合成提供了一种新的路径。 参考文献 Pauw, D. D. E. J颠'm/cra6.爿g她.2000, 16, 147.白雪，周成合，米佳丽.化学研究与应用.2007, 17,721. Duncton, M. A. J.; Pattenden, G / C/ze肌Trara. 7 1999, 1235. Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.C7 e附.'/欣五d 2002,
41,2596.Chan, T. R.; Robert, H.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Og.2004, 6, 2853.
发明内容
本发明目的在于提供一种含叠氮基反式-e -溴代苯乙烯的制备方法。
本发明提出的反式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯，其结构式为
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本发明提出的含叠氮基反式-e-溴代苯乙烯的制备方法，其合成路线如下
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具体步骤如下
(1) 4-叠氮基肉桂酸的制备
向圆底烧瓶中加入还原锌粉、以乙酸和水作为溶剂，加入4-硝基肉桂酸，搅拌反应， TLC显示反应完成后，过滤除去过量锌粉。将滤液冰水浴冷却到0°C，加入亚硝酸钠，搅 拌均匀，再加入叠氮钠，TLC显示反应完成后，向反应体系内加水，乙酸乙酯萃取，有 机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发，除去溶剂得黄色固体粉末4-叠氮基肉桂酸。其中，
4-硝基肉桂酸与亚硝酸钠的摩尔比为1: 1-1: 1.5， 4-硝基肉桂酸与叠氮钠的摩尔比为1: l-h 1.5， 4-硝基肉桂酸与锌粉的摩尔比为1: 2-1: 5，水和乙酸的体积比为l: 8-10。
(2) 反式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、醋酸锂、乙腈，室温搅拌均匀，加 入氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后，向体系内加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无 水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得棕红色油状液体反式-4-叠氮基-@-溴苯乙烯。其中，4-叠氮基肉桂酸与醋酸锂的摩尔比为1: 0.2-1: 0.4， 4-叠氮基肉桂酸与 氮溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1: 1.0-1: 1.1。
本发明中，步骤(l)中所述4-硝基肉桂酸与乙酸的摩尔比为1: 150-1: 200。 本发明中，步骤(2)中所述4-叠氮基肉桂酸与乙腈的摩尔比为1: 70-1: 100。 本发明中，步骤(l)中所述水和乙酸的体积比为1: 8-1: 10。
本发明以廉价易得的4-硝基肉桂酸为原料，锌粉还原硝基， 一步同时实现重氮化、叠
氮化后，再进行汉斯迪克反应得到反式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯。该合成路线具有原料易得、 操作简便、反应条件温和、反应时间短、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。
具体实施例方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1:
1)4-叠氮基肉桂酸(IV)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入0.650g(10mmol)还原锌粉、50mL乙酸和水(体积比8:1)、
0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸，反应完成后过滤。将滤液冰水浴冷却到0°C，加入 0.345g(5mmol)亚硝酸钠，再加入0.325g(5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体4-叠氮基肉桂酸。 2)反式-4-叠氮基-P-溴苯乙烯(1)的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、0.102g(lmmol)醋酸锂、25mL乙腈 和水(体积比5:1)，分批加入0.885g(5mmol)氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后，乙 酸乙酯萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得棕 红色油状液体反式-4-叠氮基-f3 -溴苯乙烯1.037g，收率93%。 表征数据如下
1HNMR(500MHz,CDC3):56.66(lH，d,J=14.00Hz)，6.91(2H，d,J=8.50Hz),6.99(lH,d, J=14.00Hz)，7.21(2H,cU=8.50Hz).
实施例2:
1) 4-叠氮基肉桂酸(IV)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入0.780g(12mmol)还原锌粉、50mL乙酸和水(体积比8:1)、 0.966g(5mmol)4-硝基肉桂酸，反应完成后过滤。将滤液冰水浴冷却到0 °C ，加入 0.414g(6mmol)亚硝酸钠，再加入0.390g(6mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙酯 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体4-叠氮基肉桂酸。
2) 反式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯(I)的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、0.153g(1.5mmol)醋酸锂、25mL乙 腈和水(体积比6:1),分批加入0.885g(5mmol)氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后， 乙酸乙酯萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得 棕红色油状液体反式-4-叠氮基-P -溴苯乙烯1.048g，收率94%。
实施例3:
1) 4-叠氮基肉桂酸(IV)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入0.975g(15mmol)还原锌粉、53mL乙酸和水(体积比9:1)、 0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸，反应完成后过滤。将滤液冰水浴冷却到0'C，加入 0.414g(6mmo)亚硝酸钠，再加入0.315g(7.5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙 酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体4-叠氮基肉桂酸。
2) 反式-4-叠氮基-P-溴苯乙烯(I)的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、0.153g(L5mmoI)醋酸锂、25mL乙 腈和水(体积比7:1)，分批加入0.929g(5.25mmol)氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后，
乙酸乙酯萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得 棕红色油状液体反式-4-叠氮基-P-溴苯乙烯1.048g,收率94%。 实施例4:
1) 4-叠氮基肉桂酸(IV)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入1.3g(20mmol)还原锌粉、55mL乙酸和水(体积比9:1)、 0.966g(5mmd) 4-硝基肉桂酸，反应完成后过滤。将滤液冰水浴冷却到0 °C ，加入 0.518g(7.5mmol)亚硝酸钠，再加入0.390g(6mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸乙 酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体4-叠氮基肉桂酸。
2) 反式-4-叠氮基-P-溴苯乙烯(I)的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、0.204g(2mmol)醋酸锂、25mL乙腈 和水(体积比8:1)，分批加入0.974g(5.5mmol)氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后， 乙酸乙酯萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得 棕红色油状液体反式-4-叠氮基-P -溴苯乙烯1.048g，收率94%。
实施例5:
1) 4-叠氮基肉桂酸(IV)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入1.625g(25mmol)还原锌粉、55mL乙酸和水(体积比10:1)、 0.966g(5mmo1) 4-硝基肉桂酸，反应完成后过滤。将滤液冰水浴冷却到0°C，加入 0.518g(7.5mmol)亚硝酸钠，再加入0.488g(7.5mmol)叠氮钠，TLC显示反应完成后，乙酸 乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂得黄色固体4-叠氮基肉桂酸。
2) 反式-4-叠氮基-e-溴苯乙烯(I)的制备
向圆底烧瓶中加入步骤(l)所得的4-叠氮基肉桂酸、0.204g(2mmol)醋酸锂、25mL乙腈 和水(体积比9:1)，分批加入0.974g(5.5mmol)氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后， 乙酸乙酯萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得 棕红色油状液体反式-4-叠氮基-e -溴苯乙烯1.048g，收率94%。
权利要求
1.一种反式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的制备方法，其特征在于该反式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯的结构式如下具体步骤如下(1)4-叠氮基肉桂酸的制备向圆底烧瓶中加入还原锌粉、以乙酸和水作为溶剂，加入4-硝基肉桂酸，搅拌反应，TLC显示反应完成后，过滤除去过量锌粉；将滤液冰水浴冷却到0℃，加入亚硝酸钠，搅拌均匀，再加入叠氮钠，TLC显示反应完成后，向反应体系内加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发，除去溶剂得黄色固体粉末4-叠氮基肉桂酸；其中，4-硝基肉桂酸与亚硝酸钠的摩尔比为11-1.5，4-硝基肉桂酸与叠氮钠的摩尔比为11-11.5，4-硝基肉桂酸与锌粉的摩尔比为12-15；(2)反式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯的制备向圆底烧瓶中加入步骤(1)所得的4-叠氮基肉桂酸、醋酸锂、乙腈，室温搅拌均匀，加入氮溴代丁二酰亚胺，TLC显示反应完成后，向体系内加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离得棕红色油状液体反式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯；其中，4-叠氮基肉桂酸与醋酸锂的摩尔比为10.2-10.4，4-叠氮基肉桂酸与氮溴代丁二酰亚胺的摩尔比为11.0-11.1。
2、 根据权利要求1所述的含叠氮基反式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的制备方法，其特征 在于步骤(l)中所述4-硝基肉桂酸与乙酸的摩尔比为1: 150-200。
3、 根据权利要求1所述的含叠氮基反式-4-叠氮基-e-溴代苯乙烯的制备方法，其特征 在于步骤(2)中所述4-叠氮基肉桂酸与乙腈的摩尔比为1: 70-100。
4、 根据权利要求1所述的含叠氮基反式-4-叠氮基-P-溴代苯乙烯的制备方法，其特征在于步骤(l)中所述水和乙酸的体积比为1: 8-1: 10。
全文摘要
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种含叠氮基反式-β-溴代苯乙烯的制备方法。本发明以4-叠氮基肉桂酸为原料，经过一系列简单可行的步骤方便地合成了反式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯。本发明方法合成的反式-4-叠氮基-β-溴代苯乙烯含有叠氮基和烯溴，是有机化学中极有价值的合成“砌块”，特别在合成三唑类药物中间体方面被广泛应用。反式-4-叠氮基-β-溴苯乙烯在生物医学、医药等领域有着十分重要的科学研究意义和广阔的应用前景。本发明方法选择性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
文档编号C07C247/16GK101372461SQ20081020127
公开日2009年2月25日 申请日期2008年10月16日 优先权日2008年10月16日
发明者匡春香, 苏长会 申请人:同济大学