一种氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，属于医药生产
技术领域。
【背景技术】
[0002] 亚砜酯类化合物2是合成氧头孢烯类抗生素的重要中间体。以该中间体为原料， 根据美国专利US4532233、US4138486及德国专利DE2355209所述的合成方法能制备广谱抗 生素药物氟氧头孢钠及拉氧头孢钠。
[0003] 氧头孢烯类抗生素的关键中间体亚砜酯（化合物2)可由6-氨基青霉烷酸 (6-APA)为原料制备：6-APA(化合物1)溶于碳酸氢钠的水溶液中，滴加苯甲酰氯的丙酮 溶液，反应得钠盐（化合物3)。酸性条件下，经过氧乙酸氧化得亚砜酸（化合物4)。然后 在过氧乙酸丙酮溶液作用下，与二苯甲基正离子酯化得亚砜酯（化合物2)。参考文献见 JP2005179336 ;EP17419 ;CN101538274JP56012395JP2004168775 ;US4366316。其反应路 线如下：
【主权项】
1. 一种氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，其特征在于，通过如下步骤 实现：
1 2 碱性溶液中，加入化合物1，室温下搅拌，滴加保护氨基的反应试剂，室温反应，调PH=l-2 ;而后将保护羧基的反应试剂溶于反应溶剂中，加入体系，同时分批加入过氧化剂， 室温下搅拌反应，缓慢滴加醇类溶剂，搅拌；经抽滤得白色粗品，水洗涤，烘干即可； 所述的保护氨基的反应试剂为苯甲酰氯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的任意一种； 所述的保护羧基的反应试剂为二苯甲酮腙、二苯甲酮亚胺、二苯基重氮甲烷中的任意 一种； 所述的碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢 钠中的任意一种； 所述的过氧化剂为过氧化二异丙苯、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯、2-过氧化 丁酮、3-氯过氧苯甲酸、过氧化十二酰中的任意一种； 所述的反应溶剂为二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、异丙 醇、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六环、乙酸、蒸馏水中之一或其中任意两种或 三种的混合物。
2. 如权利要求1所述的氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，其特征在 于，反应温度为20°C~25°C。
3. 如权利要求1所述的氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，其特征在 于，保护氨基的反应试剂用量为化合物1摩尔量的1. 〇〇~1. 30倍。
4. 如权利要求1所述的氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，其特征在 于，保护羧基的反应试剂用量为化合物1摩尔量的1. 70~2. 40倍。
5. 如权利要求1所述的氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，其特征在 于，过氧化剂用量为化合物1摩尔量的2. 00~3. 50倍。
【专利摘要】本发明公开了一种氧头孢烯类抗生素中间体亚砜酯的安全生产方法，属于医药生产技术领域。本发明以6-氨基青霉烷酸(化合物1)为原料，采用“一锅煮”的策略合成了[2S-(2α, 5α, 6α)]-6-苯甲酰胺基-3,3-二甲基-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(化合物2)。与传统生产技术相比，本发明采用温和的过氧化剂，一方面避免了具有爆炸性的三聚过氧丙酮的产生，消除了安全隐患。另一方面，目标产物直接从反应体系中析出，简化了生产工艺并且产率较高。同时，无需使用低温反应设备，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D499-08, C07D499-74
【公开号】CN104610278
【申请号】CN201510011269
【发明人】刘宏民, 付冬君, 张恩, 李峰, 刘英超, 马立英, 张彦岭, 王亚娜, 郑甲信
【申请人】郑州大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月9日