性的判定基准
[0276] 判定基准分W下两个阶段：
[0277] "Soluble":被验化合物溶解，目视未确认到不溶物的状态；
[0278] "Insoluble":被验化合物有溶残，目视确认到不溶物的状态。
[02巧]表3中显示了本发明的( + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一 l(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬W及对照化合物（±)-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一l(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬对二醇类的溶解性试验结 果。
[0280] [表 3]
[0281] 表3
[0282]
[0283] 通过上述试验，确认本发明化合物与其外消旋体相比，对二醇类溶剂具有更高的 溶解度。由此可明确，本发明的化合物在配制使用水溶性主剂的制剂时也具有优异的性质。
[0284] 由试验例5和试验例6的结果明确，本发明的化合物在配制外用制剂时，对于作为 主剂被广泛通用的水溶性主剂或水具有非常高的溶解性。由于具有如此高的溶解性，本发 明化合物具有特别有利的性质，即可W非常容易地配制W Iw/w% W上运样的高浓度含有作 为有效成分的该化合物的外用制剂。
[0285] 下面，例举具体例对W本发明化合物作为有效成分的药物的制剂例进行说明。W 下制剂例中所示的材料、使用量、比例、方法、步骤等可W在不脱离本发明宗旨的范围内适 当改变。因此，本发明的范围不能被解释为受下示的具体例所限。
[0巧6] 制剂例l(lw/w%软膏剂)
[0%7] Ig软膏中的用量
[028引（1)化合物( + )-(1) lOmg
[0289] (2)白凡±林99〇111邑
[0290] 通过在水浴中加热烙混（1)和(2)(80°C)、边揽拌边冷却直到凝固来制造。
[0巧1] 制剂例2(3w/w%软膏剂)
[0292] Ig软膏中的用量
[0293] (1)化合物( + )-(I)30mg
[0294] (2)白凡±林97〇111邑
[02M]通过在水浴中加热融混（1)和(2)(80°C)、边揽拌边冷却直到凝固来制造。
[0巧引 制剂例3(lw/w%乳剂)
[0297] Ig软膏中的用量
[029引（1)化合物( + )-(1) lOmg
[0299] (2)白凡±林25〇111邑
[0300] (3)硬脂醇 200mg
[0301] (4)丙二醇 120mg
[0302] (5)聚氧乙締氨化藍麻油40mg
[0303] (6)单硬脂酸甘油醋lOmg
[0304] (7)对径基苯甲酸甲醋Img [03化](8)对径基苯甲酸丙醋Img
[0306] (9)纯水适量
[0307] 通过W下方法来制造:在水浴中加热融混（1)至（3)(80°C)，加入将(4)至(8)预先 溶于纯水中并加热至80°C的溶液，揽拌至均匀，边揽拌边冷却直到凝固。
[030引 制剂例4(3w/w%乳剂)
[0309] Ig软膏中的用量
[0310] (1)化合物( + )-(I)30mg
[0311] (2)白凡±林25〇111邑 卿。（3)硬脂醇200mg
[0313] (4)丙二醇 120mg
[0314] (5)聚氧乙締氨化藍麻油40mg
[0315] (6)单硬脂酸甘油醋lOmg
[0316] (7)对径基苯甲酸甲醋Img
[0317] (8)对径基苯甲酸丙醋Img
[0318] (9)纯水适量
[0319] 通过W下方法来制造:在水浴中加热融混（1)至（3)(80°C)，加入将(4)至(8)预先 溶于纯水中并加热至80°C的溶液，揽拌至均匀，边揽拌边冷却直到凝固。
[0扣0] 制剂例5(片剂)
[0321] 片剂中的用量
[0322] (1)化合物( + )-(1) lOOmg
[0323] (2)乳糖 308mg
[0324] (3)簇甲基纤维素巧30mg [03巧](4巧圣甲基纤维素7mg
[0326] (5)硬脂酸儀Smg
[0327] (6)结晶纤维素50mg
[03%]将（1)至(4) W及(6)混合至均匀，进行造粒和过筛。通过进一步加入(5)并进行混 合后，压片制造。
[0：329] 制剂例6(lw/w%液剂)
[0330] Ig液剂中的用量
[0331] (1)化合物( + )-(I)l〇mg
[0332] (2)乙醇 500yg
[0333] (3)甘油 200yg
[0334] (4)丙二醇 200yg
[03；35] (5)纯水适量
[0336] 通过混合(1)至(5)来制造。
[0：337] 制剂例7(3w/w%液剂)
[0；33引Ig液剂中的用量
[0339] (1)化合物( + )-(I)30mg
[0340] (2)乙醇500yg
[0；341] (3)甘油20化邑
[0342] (4)丙二醇 200yg
[0；343] (5)纯水适量
[0344] 通过混合(1)至(5)来制造。
[0345] 制剂例8( Iw/w%乳剂性洗剂)
[0%6] Ig洗剂中的用量
[0347] (1)化合物( + )-(1) lOmg
[0:34引 （2)白凡±林250111邑
[0349] (3)硬脂醇 50mg
[03 加 ](4)丙二醇 120mg
[0351] (5)聚氧乙締氨化藍麻油40mg
[0352] (6)单硬脂酸甘油醋lOmg
[0353] (7)对径基苯甲酸甲醋Img
[0354] (8)对径基苯甲酸丙醋Img
[03W] (9)纯水适量
[0356]通过W下方法来制造:在水浴中加热融混（1)至（3)(80°C)，加入将(4)至(8)预先 溶于纯水中并加热至80°C的溶液，边揽拌边冷却直到凝固。
[0巧7] 制剂例9(3w/w%乳剂性洗剂)
[035引Ig洗剂中的用量
[0359] (1)化合物( + )-(I)30mg
[0360] (2)白凡±林25〇111邑
[0361] (3)硬脂醇 50mg
[0362] (4)丙二醇 120mg
[0363] (5)聚氧乙締氨化藍麻油40mg
[0364] (6)单硬脂酸甘油醋lOmg
[0365] (7)对径基苯甲酸甲醋Img
[0366] (8)对径基苯甲酸丙醋Img
[0367] (9)纯水适量
[0368] 通过W下方法来制造:在水浴中加热融混（1)至（3)(80°C)，加入将(4)至(8)预先 溶于纯水中并加热至80°C的溶液，边揽拌边冷却直到凝固。
[0369] 工业上的实用性
[0370] 本发明的（+ ) - 5- (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基） 甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐显示出优异的选择性TACE阻碍作用，可W作为TNF-a相关 疾病的治疗和预防药物的有效成分使用。
【主权项】
1. ( + ) - 5 -（3，4一二氟苯基）一5 - [(3 -甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑 烧一 2,4一二酮或其盐。2. -种药物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。3. 如权利要求2所述的药物，其特征在于，实质上不含有（一）异构体。4. 如权利要求2或3所述的药物，其特征在于，所述药物中5 -（3，4一二氟苯基）一5 - [(3-甲基一2 -氧吡啶一1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4 -二酮或其盐的总量的95重量％ 以上为(+ )异构体。5. 如权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物中5 -（3,4 一二氟苯基）一 5- [(3 - 甲基一2 -氧吡啶一1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4 -二酮或其盐的总量的98重量％以上为 (+ )异构体。6. 如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物中5 -（3,4 一二氟苯基）一 5- [(3 - 甲基一2 -氧吡啶一1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4 -二酮或其盐的总量的99.5重量％以上 为(+ )异构体。7. 如权利要求2~6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为外用制剂。8. 如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述外用制剂为选自洗剂、乳剂、液剂以及软 膏剂的剂型。9. 如权利要求7或8所述的药物，其特征在于，含有药学上允许的二醇类。10. 如权利要求9所述的药物，其特征在于，药学上允许的二醇类为丙二醇或丁二醇。11. 如权利要求7~10中任一项所述的药物，其特征在于，制剂中含有水。12. 如权利要求7~11中任一项所述的药物，其特征在于，含有lw/w%以上的（+ ) - 5 - (3,4一二氟苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2，4一二酮或 其盐作为有效成分。13. 如权利要求12所述的药物，其特征在于，含有3w/w%以上的（+ ) - 5-（3，4一二氟苯 基）一5- [(3 -甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2，4一二酮或其盐作为有效 成分。14. 如权利要求2~13中任一项所述的药物，其特征在于，通过经皮给药来给药。15. 如权利要求2~14中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为皮肤病的预防或 治疗剂。16. 如权利要求15所述的药物，其特征在于，皮肤病为选自局限性硬皮病、特应性皮炎、 接触性皮炎、牛皮癣以及痤疮中一种以上的疾病。17. ( + ) -5-（3，4一二氟苯基）一5- [(3-甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑 烷一2,4一二酮的制造方法，包括通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体（±) - 5-（3， 4 -二氟苯基）一5- [(3-甲基一2 -氧吡啶一1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4 -二酮进行光 学拆分。18. ( + ) -5-（3，4一二氟苯基）一5- [(3-甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑 烷一2，4一二酮，其通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体（±) - 5 -（3，4一二氟苯 基）一5- [(3 -甲基一2-氧吡啶一 1(2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4一二酮进行光学拆分而 得到的。19. 一种混合物，该混合物为5 -（3，4一二氟苯基）一5- [(3-甲基一2-氧B比啶一 1 (2H)-基）甲基]咪唑烷一2,4一二酮的(+ )异构体与（一）异构体的混合物，（+ )异构体相对 于（一）异构体以90 % ee以上存在。20. 如权利要求19所述的混合物，其特征在于，所述混合物中（+ )异构体相对于（一）异 构体以96 % ee以上存在。21. 如权利要求19或20所述的混合物，其特征在于，所述混合物中（+ )异构体相对于 (一）异构体以99%ee以上存在。
【专利摘要】(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐；或含有(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分的药物。
【IPC分类】A61K47/10, A61K9/08, C07B57/00, C07D401/06, A61P37/08, A61P17/10, A61K31/4439, A61P17/06, A61P17/00, A61K9/06
【公开号】CN105531270
【申请号】CN201480032095
【发明人】龟井准乏, 上村大护, 住川荣健, 德冈正大
【申请人】科研制药株式会社
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年6月6日
【公告号】CA2913858A1, EP3006437A1, US20160130248, WO2014196623A1