阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
[0321] 所述目标化合物可被配制用于经鼻施用。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾 器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。该制剂可单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或 吸管的多剂量形式时，运可W通过对患者给予适宜的预定体积的溶液或混悬液来实现。当 采用喷雾剂时，运可W例如通过计量雾化喷雾累来实现。
[0322] 本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用至呼吸道，并包括鼻内施 用。所述化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小。该粒径可W通过本领域已知的 方法(例如微粉化)获得。活性成分可W提供在含有适宜抛射剂的加压包装中，所述抛射剂 例如为氯氣控类(CFC)(如二氯二氣甲烧、Ξ氯氣甲烧或二氯四氣乙烧)或二氧化碳或其它 适宜的气体。气雾剂也可W适宜地含有表面活性剂如卵憐脂。药物的剂量可W通过计量阀 控制。或者，活性成分可干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质（如乳糖、淀 粉、淀粉衍生物如径丙基甲基纤维素和聚乙締化咯烧酬(PVP))中的粉末混合物。粉末载体 将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可单位剂量形式提供，例如提供在明胶或泡罩包装 的胶囊或药筒中，可通过吸入器由其施用粉末。
[0323] 如果需要，制剂可采用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣来制备。例如，本 发明的化合物可W被配制在经皮或皮下的药物传递装置中。当有必要使化合物缓释和当患 者对治疗方案的顺应性非常关键时，运些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通 常附着在皮肤粘着性固体支持物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酬（1-十二基氮杂 环庚-2-酬)组合。缓释传递系统可W通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将 化合物包封在脂溶性膜中，该醋溶性膜例如是娃橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸。
[0324] 所述药物制剂可W为单位剂型。在该类形式中，运些制剂被细分为包含适宜量活 性组分的单位剂量。所述单位剂型可W是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete) 量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安飯中的粉末。所述单位剂型还可W是胶囊、 片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可W是适宜数量的作为包装形式的运些制剂中的任何一 种。
[03巧]在Remington:The Science and Practice of Pharma巧 1995,E.W.Ma;rtin编辑， Mack Publishing Company,第19版，Easton,化nnsylvania中对其它适宜的药物载体W及 其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
[0326] 歷
[0327] 总体而言，本发明化合物可用于治疗免疫病症。所述化合物可用于治疗关节炎，包 括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、脈毒性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节 炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、和其他的关节炎性疾患。
[0328] 所述化合物可用于治疗呼吸病症例如慢性阻塞性肺病(C0PD)、哮喘、支气管疫李 等。
[0329] 所述化合物可用于治疗胃肠道病症"（"GI病症"）例如肠易激综合征（IBS)、炎性肠 病(I抓）、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
[0330] 所述化合物可用于治疗疼痛疾患，例如炎性疼痛、关节炎疼痛;外科疼痛；内脏疼 痛;牙齿疼痛;经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛;偏头痛或丛集性头痛;神经损 伤;神经炎;神经痛；中毒;缺血性损害；间质性膀脫炎;癌疼痛;病毒、寄生虫或细菌感染;仓。 伤后损害;或与肠易激综合征有关的疼痛。 实施例
[0331] 下列制备和实施例用于使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们 不应被视为限制本发明的范围，而应认为仅仅是说明性和代表性的。
[0332] 除非另外指明，所有溫度包括烙点（即MP巧似摄氏度化)表示。应当理解，产生所 示和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合 物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所期的产物。下列缩写可用于 制备和实施例。
[0333] 缩写列表
[0334] AcOH 乙酸
[0335] AIBN 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腊）
[0336] Atm. 大气压
[0337] (B0C)20二碳酸二叔下醋
[033引 DCM 二氯甲烧/亚甲基二氯
[0339] DIAD 偶氮二甲酸二异丙醋
[0340] DIPEA 二异丙基乙胺
[0：341] DMAP 4-二甲基氨基化晚
[0；342] DME 1,2-二甲氧基乙烧
[0；343] DMF N，N-二甲基甲酯胺
[0344] DMS0 二甲基亚讽
[0345] DPPF 1，Γ-双(二苯基麟基)二茂铁
[0；346] 化2〇 乙酸
[0：347] Eton 乙醇/乙基醇
[0%引化OAc 乙酸乙醋
[0349] HATU 2-(lH-7-氮杂苯并Ξ挫-1-基）--1，1，3,3-四甲基脈.偷六氣憐酸盐甲 锭翰
[03加]皿TU 0-苯并Ξ挫-1-基-N，N，N'，N'-四甲基脈输六氣憐酸盐
[Ο%1] 册ΒΤ 1-径基苯并Ξ挫
[0352] HPLC 高压液相色谱
[0353] RP HPLC反相高压液相色谱
[0354] i-PrOH 异丙醇/异丙基醇
[03巧]LCMS 液相色谱/质谱
[Ο%6] MeOH 甲醇/甲基醇
[0357] MW 微波
[0358] NBS N-漠班巧酷亚胺 惦59] NMP 1-甲基-2-化咯烧酬
[0360] PSI 磅每平方英寸
[0361] r.t. 室溫
[0362] TBDMS 叔下基二甲基娃烷基
[0363] TFA Ξ 氣乙酸
[0364] THF 四氨巧喃
[0365] TLC 薄层色谱
[0化引 实施例1:4-(3-(2,6-二氯苯甲酯基)咪挫并[1，5-曰]化晚-1-基)苯甲酸
[0367]
[0：3側步骤1:2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙酸乙醋
[0369] 历经化在化气氛下在-70°C向1,3-二氯苯(4.41g，30mmol)在干燥的THF(75mL)中 的溶液中加入n-BuLi (12血，30mmol，2.5M，在己烧中），同时保持溫度-65°C至-70°C。将该浆 体在-70°C揽拌45min，然后历经化滴加草酸二乙醋(4.38g，30mmol)在THF(25血）中的溶液， 保持溫度-65°C至-70°C。将该混合液在-70°C揽拌45min。除去冷却浴，并将溫度升至-20°C。 然后历经5min加入畑4Cl(4g)在水(75mL)中的溶液，并将得到的混合液减压浓缩。将残余物 在化OAc (75血)和盐水（30血)之间分配。分离有机相，用盐水洗涂，经化2S化干燥，并减压浓 缩，得到粗制的标题化合物，为栋色油状物(6.5g)DLCMS化SI):m/z = 263.9[M+18] +。
[0巧0] 步骤2:2-( 2，6-二氯苯基)-2-氧代醋酸
[0371]向 2-( 2，6-二氯苯基）-2-氧代乙酸乙醋（3.2g，12.9mmol)在 MeOH/THF/H2〇( 1:1:1， lOOmL)中的混合液中加入LiOH'出0( 1.68g，40.Ommol)。将该混合液在环境溫度揽拌16小时。 将该反应混合液用1N HC1水溶液稀释至pH 1。将该混合液减压蒸发至干燥，并将残余物用 乙酸乙醋萃取。将合并的有机萃取物经化2S化干燥，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为 黄色固体（2.8g)nLCMS 化 SI):m/z = 218.9[M+扣+。
[0巧。步骤3:2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代-N-(化晚-2-基甲基）乙酷胺
[0373]在 0°C 向 2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙酸（2.8邑，12.8111111〇1)在0〔1(5〇1^)中的混合 液中加入草酷氯(3.2g，25.6mmo 1)和DMF(1滴）。将该反应混合液在环境溫度揽拌2小时，然 后减压浓缩。向残余物中加入化晚-2-基甲胺(920mg，8.5mmol)，并将得到的混合液在环境 溫度揽拌2小时。将该反应混合液用饱和的化肥化水溶液、盐水洗涂，经化2S化干燥，并减压 浓缩，得到粗制的标题化合物，为绿色固体(1.3g)。LCMS化SI):m/z = 309.0[M+扣+。
[0巧4] 步骤4: (2，6-二氯苯基）（咪挫并[1，5-a]化晚-3-基）甲酬
[0375] 将2-(2,6-二氯苯基）-2-氧代-N-"比晚-2-基甲基）乙酷胺（1.2邑，3.9111111〇1)在 P0Cl3(50mL)中的混合液在回流下加热16小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物溶于 DCM中，用饱和的NaHC〇3水溶液（15血)洗涂，经Na2S化干燥，减压浓缩，并经硅胶色谱纯化（1: 1石油酸/DCM)，得到标题化合物，为黄色固体(400mg，35%收率）eLCMS化SI):m/z = 291.0[M +扣+。
[0巧引步骤5: (1-漠咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）（2,6-二氯苯基）甲酬 [0377]向（2,6-二氯苯基）（咪挫并[1，5-曰]化晚-3-基）甲酬（200111邑，0.69111111〇1)在0〔1 (lOmL)中的混合液中加入NBS( 135mg，0.76mmol)，并将该反应混合液在环境溫度揽拌1小 时。然后将其用水洗涂，经化2S化干燥，并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(250mg， 99 % 收率）。LCMS (ESI): m/z = 368.9 [M+扣 +。
[0巧引 步骤6:4-( 3-( 2，6-二氯苯甲酯基)咪挫并[1，5-a]化晚-1-基)苯甲酸
[0379] 向（1-漠咪挫并[1，5-a]化晚-3-基）（2，6-二氯苯基）甲酬(80mg，1.2mmo 1)在C出CN (10mL)中的混合液中加入4-二?棚基苯甲酸（0.40g，2.4mmol)、PdCl2(dppf)(87mg， 0.12mmol)和Κ3Ρ〇4( 760mg，3.6mmo 1)。将该混合液在85°C在氮气气氛下揽拌16小时。然后将 其过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体 (55mg，60%)〇iH NMR(500MHz，DMS0-d6):S9.81(d，J = 7.0Hz，lH)，8.43(d，J = 9.0Hz，lH)， 8.03(d，J = 9.0Hz，2H)，7.92(d，J = 8.5Hz，2H)，7.70-7.66(m，lH)，7.65-7.63(m，2H)，7.60-7.57(111，巧），7.52-7.49(111，巧）；（0)(^的质子在1!1醒1?中未显示）。以115化51):111八=411.3 [M+扣+。
[0380] 实施例2:4-(6-(2,6-二氯苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]喀晚-8-基)苯甲酸
[0381]
[03剧步骤1:2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代-N-(喀晚-2-基甲基）乙酷胺 [038；3] 在0°C向2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙酸（800mg，3.67mmol)在DCM(50血）中的混合 液中加入草酷氯(920mg，7.33mmol)和DMF( 1滴）。将该混合液在环境溫度揽拌2小时，然后减 压浓缩。向残余物中加入喀晚-2-基甲胺(320mg，2.93mmol)，并将得到的混合液在环境溫度 揽拌2小时。将该反应混合液用饱和的化肥化水溶液（30mL X 2)、盐水(30mL)洗涂，经化2S〇4 干燥，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为绿色固体(750mg)。LCMS(ESI):m/z = 310.1 [Μ +扣+。
[0384] 步骤2:(2,6-二氯苯基）（咪挫并[1，5-3]喀晚-6-基）甲酬
[0385] 将2-(2，6-二氯苯基）-2-氧代-N-(喀晚-2-基甲基）乙酷胺（750mg，2.42mmol)在 P0Cl3(30mL)中的混合液在回流下加热16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物溶于 DCM中。将得到的混合液用饱和的化HC03水溶液（15mU洗涂，经化2S(k干燥，减压浓缩，并经 硅胶色谱纯化(石油酸/DCM)，得到标题化合物，为黄色固体(300mg，43%收率）"LCMS化SI): m/z = 292.2[]\Wl] +。
[03化]步骤3: (8-漠咪挫并[l，5-a]喀晚-6-基）（2,6-二氯苯基）甲酬 [0387]向（2，6-二氯苯基）（咪挫并[1，5-a]喀晚-6-基）甲酬（202mg，0.69mmol)在DCM (lOmL)中的混合液中加入NBS( 135mg，0.76mmol)，并将该混合液在环境溫度揽拌1小时。将 该反应混合液用水(3 X 5mL)洗涂，经化2S〇4干燥，并减压浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄 色固体（255mg)nLCMS 化 SI):m/z = 369.9[M+扣+。
[03则步骤4:4-( 6-( 2，6-二氯苯甲酯基)咪挫并[1，5-a ]喀晚-8-基)苯甲酸甲醋 [0389]向（8-漠咪挫并[l，5-a]喀晚-6-基）（2,6-二氯苯基）甲酬（100mg，0.27mmol)在 C也CN(6mL)中的混合液中加入4-(甲氧基幾基）苯基棚酸（97mg，0.54mmol)、PdCl2(dppf) (27mg，0.030mmo 1)和Κ3Ρ〇4( 163mg，0.8 Immo 1)。将该混合液进行Ξ次真空/氣气冲洗循环，并 在85°C揽拌16小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化 (4:1石油酸/EtOAc)，得到标题化合物，为黄色固体（78mg，68%收率）eLCMS化SI) :m/z = 426.2[]?+扣 +。
[0巧0] 步骤5:4-(6-(2,6-二氯苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]喀晚-8-基)苯甲酸
[0391]向4-(6-(2,6-二氯苯甲酯基）咪挫并[1，5-曰]喀晚-8-基）苯甲酸甲醋（78111邑， 0.18mmo 1)在THF(1 OmL)和出0(ImL)中的溶液中加入LiOH(76mg，1.8mmo 1)。将该混合液在环 境溫度揽拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。向残余物中加入水，并用EtOAc萃取（3x lOmL)。将合并的萃取物经化2S化干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的产物经反相制备型HPLC 纯化，得到标题化合物，为黄色固体(66mg，87 %收率）。1h NMR( 500MHz，DMSO-ds): δ9.55(d，J = 7.0Hz,lH),8.92(d J = 9.0Hz,lH),8.33(d J = 9.0Hz,2H),8.03(d J = 9.0Hz,2H),7.60-7.67(m，3H)，7.54-7.56(m，lH);(在NMR中C00H上的质子未显示）。LCMS化SI):m/z = 412.1[M +扣+。
[0巧。实施例3:4-(3-(2-(Ξ氣甲基)苯甲酯基)咪挫并[l，5-a]化晚-1-基)苯甲酸 [0393]
[0巧4] 步骤1:咪挫并[l，5-a]化晚-3-基(2-(Ξ氣甲基)苯基）甲酬
[03巧]在-50°C在氣气气氛下向咪挫并[l，5-a]化晚（1.18旨，10.〇111111〇1)在干燥的1'册 (40血）中的溶液中加入n-BuLi(4. OmL, 10.0 mmol)。将该混合液在-15°C揽拌1小时，然后历 经1 Omin滴加2- (Ξ氣甲基）苯甲酯基氯（2.08g，10.0 mmo 1)在THF (1 OmL)中的溶液，保持溫 度-65°C至-60°C。将得到的混合液在-70°C再揽拌1小时。除去冷却浴，并使溫度升至-20°C。 然后历经5min的时间加入NH4CI (4. Og)在水(20mL)中的溶液。将得到的混合液减压浓缩。将 残余物在Et0Ac(75mL)和盐水（50mL)之间分配。分离有机相，用盐水（2X50mL)洗涂，经 化2S化干燥，并减压浓缩。将残余物经硅