本发明涉及一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法。
背景技术：
奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT 2受体亲和力大于其与多巴胺D 2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体(A9)的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩作为奥氮平药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43—0.45mol,氯化亚铜0.72—0.75mol,乙腈500ml,升高溶液温度至80--85℃，控制搅拌速度130—160rpm,搅拌时间8—9h,减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入氯化钾溶液中，用环己烷提取5—7次，有机层依次用磷酸溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩(1)；其中，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为63—65kPa,步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为12—16％，步骤(i)所述的环己烷的质量分数为70—75％，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43mol,氯化亚铜0.72mol,乙腈500ml,升高溶液温度至80℃，控制搅拌速度130rpm,搅拌时间8h,63kPa减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分数为12％氯化钾溶液中，用质量分数为70％环己烷提取5次，有机层依次用质量分数为30％磷酸溶液洗涤，硫酸钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩78.62g,收率72％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.44mol,氯化亚铜0.73mol,乙腈500ml,升高溶液温度至82℃，控制搅拌速度150rpm,搅拌时间8h,64kP减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分数为14％氯化钾溶液中，用质量分数为72％环己烷提取6次，有机层依次用质量分数为32％磷酸溶液洗涤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩81.9g,收率75％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.45mol,氯化亚铜0.75mol,乙腈500ml,升高溶液温度至85℃，控制搅拌速度160rpm,搅拌时间9h,65kPa减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分数为16％氯化钾溶液中，用质量分数为75％环己烷提取7次，有机层依次用质量分数为35％磷酸溶液洗涤，硫酸钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩88.45g,收率81％。