一种奥氮平的中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种奥氮平的中间体2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐的合成方法，其特征在于：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（Ⅱ）以强碱为缩合剂与邻溴硝基苯发生芳环上的亲核取代反应制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III），然后在盐酸存在下被Fe还原所得的苯胺与分子内的氰基合环生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐（I）。本发明合成原料易得，实验条件温和，避免了使用价格昂贵和高毒性的原料，操作安全，对环境污染小，容易实现工业化生产。
【专利说明】一种奥氮平的中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于制备奥氮平的中间体2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3_b][1,5]苯二氮杂盐酸盐的合成方法，属于化学合成领域。
技术背景
[0002]奥氮平(Olanzapine)是由美国Lilly公司研制，1996年获得美国FDA批准上市的一种非典型性抗精神病药，其特点是效果好，副作用小Lilly公司生产的奥氮平片商品名为再普乐。奥氮平主要用于精神分裂症阳性症状和阴性症状的治疗，此外，对于由精神分裂症引起的抑郁、躁狂等情感性障碍有缓解作用；对由阿尔茨海默氏症、帕金森氏症伴发的精神障碍有治疗作用，奥氮平还可用于抽动秽语综合征的治疗。
[0003]自从1996年9月获准以来，已经在84个国家1600万患者中使用过。是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的新一代非典型抗精神病药物。同时，本品也是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药。与传统的抗精神病药相比，本品在许多方面疗效显著，比如对幻觉、妄想、冷漠、社交障碍等症状的控制。
[0004]奥氮平的化学名称是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3_b] [I, 5]苯并二氮杂卓，
其结构式如下:
【权利要求】
1.一种奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于:2_氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)以强碱为缩合剂与邻溴硝基苯发生芳环上的亲核取代反应制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)，然后在盐酸存在下被Fe还原所得的苯胺与分子内的氰基合环生成2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮杂盐酸盐(I)。
2.根据权利要求1所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤: 步骤(a):2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)的合成 分批将缩合剂加入溶剂中，滴加2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)和邻溴硝基苯的溶液，滴加完毕后，于(T60°C下反应2~10h，反应结束，将反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，除去溶剂，得到固体，重结晶，即为2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)； 步骤(b):2_甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [1,5]苯二氮杂盐酸盐(I)的合成 2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)溶于溶剂中，加入Fe粉，滴加盐酸，滴加完毕后，回流反应2~Wh,反应温度为20°C ~100°C,反应结束后蒸除溶剂,冷却析晶,抽滤干燥，得固体产物，即2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮杂盐酸盐(I); 反应路线如下:
3.根据权利要求1或2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于:所述2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)与邻溴硝基苯投料的摩尔比为1:广1.5，反应温度为(TC ~60。。。
4.根据权利要求1或2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于:所述2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)与Fe粉投料的摩尔比为1: f 10，反应温度为20 0C ~100。。。
5.根据权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于:所述步骤(a)中的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者二甲基亚砜中的一种；步骤(b)中的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或者异丙醇中的一种。
【文档编号】C07D495/04GK103524529SQ201310493970
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月21日 优先权日:2013年10月21日
【发明者】刘发文, 许卫东 申请人:山东鲁药制药有限公司