一种盐酸度洛西汀的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种盐酸度洛西汀的制备方法，其将化合物Ⅲ滴入氢氧化钠中反应制得化合物Ⅱ，化合物Ⅱ分批加入固体氯化铵制得度洛西汀成盐酸盐，先用冷乙醚洗，再用丙酮进行析晶，从而制得纯度高、收率高的盐酸度洛西汀。与现有技术相比这样大大缩短了反应时间，由文献的18~70小时缩短至2~4小时；此外利用本发明的度洛西汀成盐酸盐更简便易行，且产率较高；是用丙酮进行析晶前先用冷乙醚洗，这样可以更容易的使盐酸度洛西汀沉淀出来，且纯度高，不用再次进行重结晶，避免了损失。本发明的合成方法更加简单易行，大大提高了生产效率，降低了生产成本，从起始原料2-乙酰噻吩合成盐酸度洛西汀总产率可达17%以上。
【专利说明】一种盐酸度洛西汀的制备方法
[0001]【技术领域】
本发明涉及一种盐酸度洛西汀的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。
技术背景
[0002]盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride,式 I)，化学名为(+)-(S)_N_ 甲基-3-(1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。
【权利要求】
1.一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤: Ca)在反应容器中加入浓度为5%-20%的氢氧化钠水溶液，控制温度0°C~30°C，滴加化合物III的DMSO溶液，固体氢氧化钠和化合物III的摩尔比为:1~5:1，滴完升温至40°C ^70V反应2飞小时,搅拌下倒入冰水,用乙酸调pH至4.5^5.5,用正己烧萃取两次,水层再用50%氢氧化钠调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取三次,无水Na2SO4干燥后,控制水浴温度不超过48°C减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，即化合物II ； (b)在反应容器中，加入化合物II和甲醇，搅拌完全溶解后，室温下分2飞批，每批间隔5^25分钟加入固体氯化铵，化合物II和氯化铵的摩尔比为1: 1~1.2，室温下搅拌反应f 3小时，控制水浴温度不超过48°C减压蒸干甲醇，用适量冷乙醚洗涤后加入适量丙酮，冰浴下搅拌I小时，过滤，用适量丙酮洗涤，干燥得到白色固体化合物I，即盐酸度洛西汀。
2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于:步骤(a)中开始加入到反应容器的氢氧化钠浓度为15% ;所述固体氢氧化钠和化合物III的摩尔比为4:1 ;所述化合物III的滴加温度控制在20°C ;滴加完化合物III后的反应温度为55°C ;所述减压蒸乙酸乙酯时的水浴温度为45°C。
3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于:步骤(b)中分3批加入氯化铵，每批间隔15分钟；化合物II和氯化铵的摩尔比为1: 1.05 ;减压蒸甲醇的水浴温度为 4 0V 。
【文档编号】C07D333/20GK103524480SQ201310493911
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月21日 优先权日:2013年10月21日
【发明者】谢瑞兴, 许卫东 申请人:山东鲁药制药有限公司