专利名称：：一种含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法，更具体的说是涉及含有盐酸度洛西汀的肠溶片剂及其制备方法。盐酸度洛西汀(Duloxetinehydrochloride),其化学名称为S-(+)-n-甲基—3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺盐酸盐，其结构式为盐酸度洛西汀是由美国礼来公司(Elililly)开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重吸收抑制剂，是一种安全有效的抗抑郁剂。它具有以下优势①作用于与抑郁症相关的两个关键神经递质，改善躯体症状，如全身疼痛和胃肠紊乱。②迅速起效，缓解抑郁症多种症状，包括肌肉疼痛、腹部绞痛及头痛。③对妇女紧张性尿失禁有效。用于治疗由于糖尿病、肥胖而产生的抑郁症患者。盐酸度洛西汀为类白色结晶性粉末或粉末，对光不稳定，在水中的溶解性较差且在酸性环境下不稳定，易于降解，为了保证药物不与酸性物质发生反应，鉴于此盐酸度洛西汀适宜制备成肠溶制剂，因此需要一种既能增加药物的溶解性又能保证不与酸发生反应的肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
：盐酸度洛西汀结构中含有仲氨基，可与许多含有羧基的肠溶材料反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣，且这种反应使该药物存在释放方面的缺陷而降低药效。专利CN1128141A公开了一种盐酸度罗西汀肠溶丸剂，其包括含a)盐酸度罗西汀的药芯、b)可有可无的隔离层、c)含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的肠溶衣层、d)可有可无的修饰层。该专利选用HPMCAS作为肠溶材料，减少或避免了与盐酸度罗西汀发生反应，但该专利在制备过程中需要在流化床设备或者旋转台设备中制备，并且在肠溶衣层制备中，必须注意流化床设备中喷嘴和管线的温度，以确保肠溶悬浮液顺利通过，不发生附聚现象，该操作方法繁琐，重现性差，对设备要求较高、成本较高。由上海医药工业研究院申请的CN1759830A公开了一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法，该肠溶包衣片剂包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶衣层，所说的素片中含有水溶性固体载体。为此，需要提供一种能够避免与胃酸发生反应、且不影响药物溶出和吸收的、且适于工业化生产的含盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法。
发明内容本发明的目的是提供一种盐酸度洛西汀的药物制剂，具体说是提供一种能够在研制过程中针对交叉反应的可能性，合理利用制剂手段进行药物与肠溶材料的隔离，并有意识的在片芯处方中添加碱性填充剂，保持片芯的碱性环境使药物更稳定，并避免药物在释放过程中与肠溶材料发生反应而影响药物的释放，且适于工业化生产的盐酸度洛西汀肠溶片剂。盐酸度洛西汀肠溶片是由片芯、胃溶型隔离层、肠溶层三部分组成。其中各个组分所占的重量百分比分别为片芯7590%胃溶型隔离层312%肠溶衣层515%。(1)片芯主要由主药盐酸度洛西汀、碱性填充剂氧化镁和其他药学可接受的赋形剂组成。其中药学可接受的赋形剂选自塑形剂、崩解剂、润滑剂。组成片芯的各个组分所占的重量百分比分别为盐酸度洛西汀氧化镁塑形剂崩解剂润滑剂535%330%4085%1腦0.55%。组成片芯的各个组分所占的重量百分比优选为:盐酸度洛西汀氧化镁塑形剂崩解剂516%1020%5575%37%润滑剂12.5%。氧化镁作为碱性填充剂加入片芯中，氧化镁也可以用其他碱性填充剂所替换，比如碱式碳酸镁、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠。塑形剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、甘露醇、淀粉、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉等中的一种或任意两种及以上物质的混合物。优选微晶纤维素、乳糖。崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等中的一种或任意两种及以上物质的混合物。优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇-6000等中的一种或任意两种及以上物质的混合物。优选硬脂酸镁。本发明采用添加碱性药用惰性辅料与药物一起共研的方法，使药物保持偏碱性环境，克服药物在酸中不稳定缺点，从而更利于产品的稳定o(2)胃溶型隔离层胃溶型隔离层主要由偏碱性的胃溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂组成。胃溶型隔离层各个成分所占的重量百分比分别为胃溶型包衣材料10100%增塑剂070%抗粘剂040%。胃溶型包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、"易释丽"系列胃溶型包衣粉(由天津爱勒易医药材料有限公司生产)或"欧巴代"胃溶型包衣粉(由上海卡乐康包衣技术有限公司生产)。优选"易释丽"系列胃溶型包衣粉。增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油等的一种或任意两种及以上物质的混合物。优选柠檬酸三乙酯。抗粘剂选自微粉硅胶或滑石粉，或以上两种物质的混合物。当偏碱性的胃溶型包衣材料选自"易释丽"系列胃溶型包衣粉(由天津爱勒易医药材料有限公司生产)或者"欧巴代"胃溶型包衣粉(由上海卡乐康包衣技术有限公司生产)时，隔离层可加也可不加增塑剂和抗粘剂。发明人采用胃溶型包衣材料将片芯与肠溶材料隔离，避免了肠溶材料与片芯直接接触时发生交叉反应，提高了药物稳定性。并且当隔离层仅选用胃溶型包衣材料而不添加其它药用辅料时同样起到了隔离作用，提高了药物稳定性。(3)肠溶衣层肠溶衣层主要由肠溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。肠溶衣层的各个组分所占的重量百分比分别为-肠溶包衣材料2070。％增塑剂1060%抗粘剂1040%遮光剂010%。肠溶衣层的各个组分所占的重量百分比优选为肠溶包衣材料4050%增塑剂2540%抗粘剂1525%遮光剂0.55%。其中肠溶包衣材料选自丙烯酸树脂类的肠溶包衣材料，包括由德国罗姆公司生产的EudragitRL型、EudragitRS型、EudragitL100型、EudragitL100-55型，丙烯酸树脂(国产)II号或丙烯酸树脂(国产)III号。本发明优选是EudragitL-100。增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油等中一种或任意两种及以上物质的混合物。优选柠檬酸三乙酯、吐温一80。抗粘剂选自微粉硅胶或滑石粉，或以上两种物质的混合物。遮光剂选自钛白粉或色淀。因为盐酸度洛西汀对光有不稳定因素，在喷制肠溶衣层添加遮光剂，提高了产品外观的美观性，也更利于产品有长期的稳定性。本发明另一目的是提供盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将盐酸度洛西汀与氧化镁研磨混合，再与塑形剂、崩解剂、润滑剂充分混合均匀后加入粘合剂制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将胃溶型隔离层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成胃溶型隔离层包衣液，在片芯外面进行包衣，片芯的基础上增重为3-10%;(3)将包了隔离层的片芯置于包衣锅内，将肠溶衣层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成肠溶衣层包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在包了隔离层的片芯的基础上增重3-13%，干燥，得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。粘合剂选自乙醇或聚乙烯吡咯烷酮，或以上两种物质的混合物。胃溶型隔离层包衣液的配制方法将胃溶型隔离层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成胃溶型隔离层包衣液，胃溶型隔离层包衣液的浓度为110%，优选6%。肠溶衣层包衣液的配制方法将肠溶衣层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成肠溶衣层包衣液，肠溶衣层包衣液的浓度为310%，优选6°%。乙醇溶剂选自85%乙醇(体积百分比)。本发明所制备的盐酸度洛西汀肠溶片具有以下优点1、本技术方案采用偏碱性的胃溶材料作为隔离层，既避免了肠溶材料与片芯直接接触时发生交叉反应影响药物的释放，又提高了药物在酸性环境中的耐受性，提高了药物的稳定性。2、本技术方案在制备片芯时采用盐酸度洛西汀与碱性填充剂一起共研，有效避免了盐酸度洛西汀的降解，提高了药物的稳定性。3、肠溶片剂患者服用方便，依从性好。4、制备过程简便，成品率高，重现性好，成膜均匀，对设备要求简单。具体实施例方式用下文的实施例来进一步说明本发明，所用实施例不应当构成对本发明的限制。(以下各成分比为重量百分比)实施例l盐酸度洛西汀肠溶片_处方重量(g)重量百分比片心20.0g16.0%45.0g62.0%32.5g盐酸度洛西汀乳糖淀粉<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性氧化镁研磨混合，再与乳糖、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片心；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基甲基纤维素、微分硅胶、柠檬酸三乙酯混合均匀，用85%乙醇溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为8%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100、滑石粉、柠檬酸三丁酯、钛白粉、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重7%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例2盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与微晶纤维素、糊精、交联聚维酮、硬脂酸充分混合均匀后加入50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基纤维素、滑石粉、柠檬酸三乙酯混合均匀，用85%乙醇溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将丙烯酸树脂n号、丙烯酸树脂ni、滑石粉、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、钛白粉、色素混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重5%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例3盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂碱式碳酸镁研磨混合，再与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液制成软材，帝胖立，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，用85%乙醇溶液配制成"易释丽"胃溶包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为5%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100-55、微粉硅胶、吐温-80、柠檬酸三乙酯、钛白粉混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例4盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>钛白粉10g_85%乙醇_858.5g_制备方法(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂十二垸基硫酸钠研磨混合，再与微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇混合溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基纤维素、滑石粉、邻苯二甲酸二丁酯混合均匀，用85%乙醇溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitRL、滑石粉、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯、钛白粉、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重4%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例5盐酸度洛西汀肠溶片处方重量(g)重量百分比片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>蓖麻油30g37.5%吐温-8030g37.5%85%乙醇犯0g肠溶衣层EudmgitRS50g31.3%滑石粉24.2g43.2%吐温-8045g柠檬酸三乙酯40g25.0%色淀0.8g0.5%85%乙醇840g制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与糊精、乳糖、可压性淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁充分混合均匀后加入10%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基甲基纤维素、吐温-80、蓖麻油混合均匀，用85%乙醇溶液制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitRS、滑石粉、吐温-80、柠檬酸三乙酯、色淀混合均匀，用85%乙醇水溶液制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重4%，干燥，即得度洛西汀肠溶包衣片。实施例6盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>交联聚维酮8g5.0%硬脂酸镁1.6g1.0%5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液适量隔离层"易释丽"胃溶型包衣粉60g100%850/o乙醇940g肠溶衣层EudragitL10060g46.2%滑石粉32.5g25.0%吐温-806.4g28.0%拧檬酸三乙酯30g钛白粉l.lg0.8%85%乙醇870g制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5。^聚维酮50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，用85%乙醇溶液制成"易释丽"胃溶包衣液，采用常规的包衣方法进行包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100、滑石粉、吐温-80、柠檬酸三乙酯、钛白粉混合均匀，用85%乙醇水溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例7盐酸度洛西汀肠溶片处方重量(g)重量百分比片芯盐酸度洛西汀10g5.0%微晶纤维素90g75.0%甘露醇60g氧化镁30g15.0%低取代羟丙基纤维素6g3.0%硬脂酸镁4g2.0%50%乙醇溶液隔离层适量羟丙基甲基纤维素20g20.0%滑石粉30g30.0%柠檬酸三乙酯50g50.0%85%乙醇肠溶衣层900gEudragitL100—5550g40.0%滑石粉30g24.0%柠檬酸三乙酯吐温-8030g12.5g34.0%钛白粉2.5g2.0%85%乙醇875g制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁充分混合均匀后加入50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基甲基纤维素、滑石粉、柠檬酸三乙酯混合均匀，用85%乙醇水溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100-55、滑石粉、吐温-80、柠檬酸三乙酯、钛白粉混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例8盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂十二垸基硫酸钠研磨混合，再与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5%聚乙烯吡咯垸酮50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基甲基纤维素、滑石粉、吐温一80混合均匀，用85%乙醇溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为5%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100_55、滑石粉、吐温一80、钛白粉、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例9盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备方法:(l)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂碱式碳酸镁研磨混合，再与甘露醇、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉充分混合均匀后加入50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯;200610102204.1说明书第17/22页(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，用85%乙醇溶液制成"欧巴代"胃溶型包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将丙烯酸树脂(国产)III号、滑石粉、吐温-80、蓖麻油、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重5%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例10盐酸度洛西汀肠溶片处方重量(g)重量百分比片芯盐酸度洛西汀20g12.5%可压性淀粉52.2g54.5%乳糖35g氧化镁40g25.0%交联羧甲基纤维素钠9.Gg6.0%聚乙二醇-60003.2g2.0%50%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇适量隔离层"欧巴代"胃溶型包衣粉80g100%85%乙醇920g肠溶衣层EudragitRL60g42.6%滑石粉30g21.3%吐温-8010g蓖麻油20g35.4%邻苯二甲酸二乙酯20g色淀lg0.7%85%乙醇859g制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与可压性淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇-6000充分混合均匀后加入50%聚乙烯吡咯垸酮50%乙醇制成软材，带Jf立，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，用85%乙醇溶液制成"欧巴代"胃溶型包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitRL、滑石粉、吐温-80、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例11盐酸度罗西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>柠檬酸三乙酯<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制备方法(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁充分混合均匀后加入50%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将羟丙基纤维素、滑石粉、拧檬酸三乙酯混合均匀，用85%乙醇水溶液配制成包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitL100-55、滑石粉、吐温-80、柠檬酸三乙酯、钛白粉混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重8%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。实施例12盐酸度洛西汀肠溶片<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>EudmgitL10035g25%滑石粉7g5%吐温-80邻苯二甲酸二乙酯34g50g60%色淀钛白粉4g10g腦85%乙醇860g制备方法:(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂十二垸基硫酸钠研磨混合，再与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁充分混合均匀后加入5%聚乙烯吡咯垸酮50%乙醇混合溶液制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，用85%乙醇溶液配制成"易释丽"胃溶型包衣液，采用常规的包衣方法进行包衣，包隔离层，片芯增重为7%;(3)将上述产品进行包肠溶衣层，将EudragitLOO、滑石粉、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯、钛白粉、色淀混合均匀，用85%乙醇溶液配制成肠溶包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在隔离层的基础上增重4%，干燥，即得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。片芯中碱性填充剂是本发明的一个重要特点，因为盐酸度洛西汀流动性差且有静电，且有一定粘弹性，用常规的混合方法效果较差，并且盐酸度洛西汀在酸环境中不稳定，易降解，发明人选用碱性填充剂与药物一起共研，保持环境偏碱性，避免了盐酸度洛西汀的降解，提高了药物的稳定性。为了进一步说明碱性填充剂的加入对药物质量的不同影响，发明人对各个实施例片芯中分别加入和不加入碱性填充剂进行对比试验，结果见表l:表1片芯有关物质的测定<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>从上述实验结果可以看出加入碱性填充剂的样品，其有关物质都在0.5%以下；而未加入碱性填充剂的样品，其有关物质都高于加入碱性填充剂的样品，并且有关物质高于或接近1.0%，产品不符合质量标准有关物质不得超过1.0%的限度，结果表明碱性填充剂的加入使药物环境保持偏碱性，有效避免了盐酸度洛西汀的降解，提高了产品的稳定性。肠溶层中肠溶材料的选择是本发明另一个重要特点，盐酸度洛西汀与^F多肠溶材料发生反应，本发明所选择的肠溶材料有效避免交叉反应的发生，提高药物释放度。为了说明本发明所选肠溶材料的优良效果，对实施例中所制备的肠溶片进行了释放度、有关物质的考察，结果见下表2:表2肠溶片释放度、有关物质的考察<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>结果表明各个实施例中所使用的各种肠溶材料经过考察，在胃液2h均未见崩解现象;而在肠液中都发生了崩解现象，且崩解时间快，释放度均大于80%;有关物质都远小于限度1.0%，都符合质量要求。说明本发明所选择的肠溶材料有效的避免了交叉反应的发生，既提高了药物的稳定性又提高药物的释放度。权利要求1、一种盐酸度洛西汀肠溶片，其特征是由片芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成，其中三者所占的重量百分比分别为片芯75～90％胃溶型隔离层3～12％肠溶衣层5～15％，其中片芯中含有主药盐酸度洛西汀所占片芯的重量百分比为5～35％、碱性填充剂氧化镁所占片芯的重量百分比为3～30％以及可接受的药用赋形剂。2、根据权利要求l所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于片芯中可接受的药用赋形剂选自塑形剂、崩解剂、润滑剂，组成片芯的各个组分所占的重量百分比分别为盐酸度洛西汀氧化镁塑形剂崩解剂润滑剂516%1020%5575%37%12.5%。3、根据权利要求l所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于组成胃溶型隔离层的各个组分，以重量百分比计，各组分所占比分别为胃溶型包长材料10100%增塑剂070%抗粘剂040%。4、根据权利要求3所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于胃溶型包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、"易释丽"系列胃溶型包衣粉或"欧巴代"胃溶型包衣粉。5、根据权利要求3所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或蓖麻油，或以上两种或两种以上物质的混合物。6、根据权利要求3所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于抗粘剂选自微粉硅胶或滑石粉，或以上两种物质的混合物。7、根据权利要求l所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于组成肠溶衣层的各个组分，以重量百分比计，各组分各占比分别为肠溶包衣材料4050%增塑剂2540%抗粘剂1525%遮光剂0.55%。8、根据权利要求7所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于肠溶包衣材料选自EudragitRL型、EudragitRS型、EudragitL100型、EudragitL100-55型、丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂m号。9、根据权利要求7所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或蓖麻油，或以上两种或两种以上物质的混合物。10、根据权利要求7所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于抗粘剂选自微粉硅胶或滑石粉，或以上两种物质的混合物。11、根据权利要求7所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于遮光剂选自钛白粉或色淀。12、一种制备权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶片的方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)将盐酸度洛西汀与碱性填充剂氧化镁研磨混合，再与塑形剂、崩解剂、润滑剂充分混合均匀后加入粘合剂制成软材，制粒，干燥，得干颗粒，压片，即得片芯；(2)将制备好的片芯置于包衣锅内，将胃溶型隔离层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成胃溶型隔离层包衣液，在片芯外面进行包衣，在片芯的基础上增重为3-10%;(3)将包了隔离层的片芯置于包衣锅内，将肠溶衣层的各个组分混合均匀，用乙醇溶剂配制成肠溶衣层包衣液，在隔离层外面包肠溶衣，在包了隔离层的片芯的基础上增重3-13%，干燥，得盐酸度洛西汀肠溶包衣片。13、根据权利要求12所述的盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，其特征在于配制的胃溶型隔离层包衣液浓度为110%。14、根据权利要求12所述的盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，其特征在于配制的肠溶衣层包衣液浓度为310%。全文摘要本发明涉及含有盐酸度洛西汀肠溶片剂及其制备方法。盐酸度洛西汀肠溶片是由片芯、胃溶型隔离层、肠溶层三部分组成。本发明所采用的技术方案有效的避免药物在释放过程中与肠溶材料发生交叉反应而影响药物的释放，有效提高了药物的稳定性，制备方法简单易操作、适于工业化生产。文档编号A61K9/28GK101190208SQ20061010220公开日2008年6月4日申请日期2006年11月30日优先权日2006年11月30日发明者孟程军,容彦华,杨丽英,杨秋生,王金戌,陈玉洁,陈素锐申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司