专利名称：盐酸度洛西汀的多晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸度洛西汀的多晶型及其制备方法。本发明的多晶型指定为 I型。本发明还涉及从马来酸度洛西汀制备盐酸度洛西汀的方法。
背景技术：
盐酸度洛西汀是口服给予的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的选择性抑 制剂(SSNRI)。如式I所示，其化学式为(+)-0S)W-甲基卞(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺 盐酸盐
美国专利第5,023,269号提供了外消旋草酸度洛西汀的制备方法，其公开 了 S-(+)-度洛西汀的马来酸和苹果酸盐。然而，'269专利未提供分离度洛西汀 具体对映体的任何方法。美国专利第5,491,243号提供了度洛西汀的制备方法， 其中采用乙酸乙酯作为溶剂并加入晶种，将最终的度洛西汀化合物以盐酸盐的 形式分离。，243专利宣称所需产物的制备产率为95%左右，外消旋化极少，而 现有方法得到的产物纯度不佳。
PCT申请WO 05/019199提供通过真空干燥法制备无定形盐酸度洛西汀的 方法。WO 05/108386提供制备A、 B和C型度洛西汀游离碱的方法。
以下文献也提供了制备度洛西汀及其中间体的方法EP 0,457,559 A3、 US 5,362,886、 WO 03/062219、 WO 03/070720、 EP 1,506,965、 WO 04/005307、 US 2004/0181058、 WO 04/056795、 WO 04/065376、 WO 04/055194、 WO 03/018572、 JP 2003-192681 A2、 US 2003/225153、 US 2005/107621、 WO 04/005220、 WO 04/005239、 WO 04/011452、 WO 04/013123、 WO 04/016603、 DE 10237272 Al、WO 04/020389、 WO 04/024708、 WO 04/031168、 EP 1411045 Al、 DE 10248479 Al、 DE 10248480 Al、 WO 04/090094、 WO 04/103990、 WO 05/021527、 WO 05/033094、 WO 05/073215、 WO 05/080370、 US 2003/225274、 US 2003/225153、 US 2004/023348、 US 2004/023344、 US 6,924,386、 DE 10237272 Al 、 US 2004/181058。
附图简述
图1是I型盐酸度洛西汀的X-射线粉末衍射图(XRPD)。 图2是I型盐酸度洛西汀的傅立叶-变换红外(FTIR)光谱。
发明概述
本发明提供适于制备药物剂型的I型盐酸度洛西汀。本发明还提供制备I 型盐酸度洛西汀的方法。本发明还开发了从马来酸度洛西汀制备盐酸度洛西汀 的简单而有效的方法。
发明详述
一方面，本发明提供I型盐酸度洛西汀，例如，其XRPD图谱基本上如图 1所示。I型盐酸度洛西汀的XRPD图谱的特征在于在以下26值处有峰9.74、 14.02、 18.20、 18.86、 19.02、 21.00、 22.28、 23.28、 23.48和24.64±0.2。其特 征还在于在以下20值处有峰14.62、 16,14、 19.36、 19.64、 20.16、 21.46、 21.72、 22.74、 25.72、 26.16、 26.58、 27.52、 28.08、 29.1、 29.36和30.5±0.2。 I型盐酸 度洛西汀的代表性FTIR图谱如图2所示。
在另一方面，本发明提供从马来酸度洛西汀直接制备盐酸度洛西汀而无需 加入晶种的方法，其中所述方法包括
a) 用碱处理马来酸度洛西汀，获得度洛西汀的游离碱；
b) 使度洛西汀的游离碱与盐酸接触，和
c) 从反应混合物中分离盐酸度洛西汀。
可以根据，例如Tetrahedron Letters 1990， 31(49)， 7101-7104所提供的方 法制备马来酸度洛西汀。在有水或水混溶性有机溶剂或其混合物存在下，用碱处理度洛西汀的马来酸盐。碱金属氢氧化物优选用作碱。用不能与水混溶的有 机溶剂萃取释放的度洛西汀游离碱。所述不能与水混溶的有机溶剂优选芳香 烃。根据本文所述的方法，无需将度洛西汀的游离碱与有机溶剂分离，溶液部 分浓縮后其可与盐酸接触。盐酸可以气体或水溶液或有机溶剂溶液的形式使 用。可通过溶剂沉淀、浓縮、蒸馏和其它诸如此类的常规技术将盐酸度洛西汀 从反应混合物中分离出来。
在还有另一方面，本发明提供制备I型盐酸度洛西汀的方法，其中所述方 法包括
a) 将盐酸度洛西汀溶解于溶剂中，
b) 用反溶剂(anti-solvent)处理步骤(a)所得的溶液，和
c) 从反应混合物中分离I型盐酸度洛西汀。
本领域已知方法制备的盐酸度洛西汀(任何以前已知的晶体或无定形形式) 可用作起始材料。可将盐酸度洛西汀溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物 中。有机溶剂可以是，例如Cw链垸醇、乙腈、丙酮、二嗯垸、二甲基甲酰胺 或四氢呋喃。有机溶剂可以是，例如无水乙醇。可将混合物从约4(TC加热至约 8(TC以溶解盐酸度洛西汀。可将反溶剂加入如此得到的溶液中。反溶剂可以是， 例如脂族醚、脂族烃、芳香烃或脂族酯。可先将反应混合物加热至约5(TC，再 冷却至35"C后更低，从而获得I型盐酸度洛西汀。
在还有另一方面，本发明提供包含I型盐酸度洛西汀的药物组合物，该组 合物任选包含一种或多种赋形剂。
在还有另一方面，本发明提供抑制哺乳动物中5-羟色胺摄取的方法，包括 将药学有效量的I型盐酸度洛西汀给予需要用5-羟色胺摄取抑制剂治疗的哺乳 动物。
利用理学公司的X-射线衍射仪(Rigaku Corporation, RU-H3R， Goniometer CN2155 A3，装有铜靶阳极的X-射线试管)测定样品的粉末XRD:功率40 KV， 100 mA，扫描速度2度/分钟，幅度(step): 0.02度，波长1.5406人。
用帕金-埃尔默(Perkin-Elmer)16 PC仪器记录样品的FTIR图谱，溴化钾压片。
虽然借助具体实施方式
描述了本发明，但本领域技术人员应明白某些改进和等价方式，这些改进和等价方式应属于本发明的范围。
实施例
实施例l:制备盐酸度洛西汀
a) 制备度洛西汀
在约25°C，利用30%的氢氧化钠水溶液将马来酸度洛西汀(20 g)的水性悬 浮液碱化至约pH =12。用甲苯萃取(2x200mL)反应混合物。用水洗涤甲苯层 直至pH在7和8之间，然后减压浓縮获得油状标题化合物，其可直接用于后 续步骤。
b) 制备盐酸度洛西汀
将步骤(a)所得的油状物溶解于乙酸乙酯(90mL)。在5-10。C，用盐酸的乙 酸乙酯溶液[试验 8y。(w/w)]将该溶液的pH调节至1.5-2.0之间。5-l(TC下，搅 拌反应混合物2小时。过滤得到的固体，用乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗涤，45-50°C 真空干燥8-10小时获得灰白色(off-white)固体状标题化合物。
产量14 g。
实施例2:制备I型盐酸度洛西汀
65-70。C下，将实施例l制得的盐酸度洛西汀(10g)混合物在无水乙醇(30 mL)中搅拌15分钟以获得清澈的溶液。将活性炭(1.0 g)加入如此获得的溶液 中，65-70。C再搅拌30分钟。滤去活性炭，在约25。C用无水乙醇(3x15 mL)洗 涤。向合并的滤液中加入二异丙基醚(35mL)， 40-45。C洗涤。再将反应混合物 加热至65-68"C， 15分钟，然后冷却至25-3(TC，从而获得白色固体状沉淀物。 25-30。C搅拌该混合物2小时，再于5-l(TC搅拌2小时。过滤固体，在约25°C 用无水乙醇(7.5 mL)和二异丙基醚(7.5mL)的混合物洗涤，在45-50。C真空干 燥8-10小时，从而获得XRPD和FTIR图谱分别如图1和2所示的标题化合物。
产量7.5 g。
对映体纯度99.99%。
权利要求
1. XRPD图谱基本上如图1所示的I型盐酸度洛西汀。
2. XRPD图谱中基本上在以下20值处有峰的I型盐酸度洛西汀9.74、14.02、 18.20、 18.86、 19.02、 21.00、 22.28、 23.28、 23.48和24.64±0.2。
3. FTIR图谱基本上如图2所示的I型盐酸度洛西汀。
4. 一种制备I型盐酸度洛西汀的方法，包括-a) 将盐酸度洛西汀溶解于溶剂中，b) 用反溶剂处理步骤(a)所得的溶液，和c) 从反应混合物中分离I型盐酸度洛西汀。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂是Cw链烷醇、乙腈、丙酮、二嚼垸、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中至少一种。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂是无水乙醇。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反溶剂是脂族醚、脂族烃、芳香烃或脂族酯中的至少一种。
8. —种包含I型盐酸度洛西汀的药物组合物。
9. 一种抑制哺乳动物中5-羟色胺摄取的方法，包括将药学有效量的I型盐酸度洛西汀给予需要用5-羟色胺摄取抑制剂治疗的哺乳动物。
10. —种制备盐酸度洛西汀的方法，包括a) 用碱处理马来酸度洛西汀获得度洛西汀的游离碱；b) 使度洛西汀的游离碱与盐酸接触，和c) 在不使用任何晶种的情况下，从反应混合物中分离盐酸度洛西汀。
11. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱是碱金属氢氧化物。
12. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤a)在有水或能与水混溶的有机溶剂，或它们的混合物存在下进行。
13. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤a)还包括用不能与水混溶的有机溶剂萃取度洛西汀的游离碱。
全文摘要
本发明涉及I型盐酸度洛西汀及其制备方法。
文档编号A61K31/381GK101522189SQ200780025300
公开日2009年9月2日 申请日期2007年7月3日 优先权日2006年7月3日
发明者K·卡拉纳杰, S·比斯沃斯 申请人:兰贝克赛实验室有限公司