依托考昔的一种合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及非留体抗炎药，特别是依托考昔的合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 依托考昔（5-氯-6-甲基-3【4-(甲磺酰基）苯基】-2, 3-联吡啶)，分子式： C18H15C1N202S。依托考昔是一种重要的非甾体抗炎药，是一种高选择性的环氧化酶-2抑制 齐U，是一种重要的镇痛药物，其性能较传统非留体抗炎药有很大的提高，是唯一已证实的 治疗急性痛风性，关节炎有效的昔布类药物，并在我国成为治疗类风湿性关节炎的首选药 物，因此市场潜力巨大。
[0003] 国内外对于依托考昔合成的研究从未停止，目前关于依托考昔的合成报道很多， 其中有一种方法目前是产率最高的方法，专利文献W020120665570A报道了该方法，具体路 线是：
【主权项】
1.依托考昔的一种合成方法，包括以下步骤： 1) 在四丁基溴化铵、水和甲苯存在下，将对氯苯甲醛与甲硫醇钠反应，取得对甲硫基苯 甲醛； 2) 将对甲硫基苯甲醛与乙醇、硼氢化钠混合反应后，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基苯 甲醇； 3) 以盐酸对对甲硫基苯甲醇进行氯化，取得对甲硫基氯化苄； 4) 以氰化钠对对甲硫基氯化苄进行氰化，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基氰化苄； 5) 将对甲硫基氰化苄和6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃回流后加入强碱继续 反应，反应结束后去除溶剂，调节pH到5-6,经过滤后用乙酸乙酯重结晶，取得2- (4-甲硫 基苯基）-3- (6-甲基批陡）_3_基_3_氧代丙臆； 6) 将2_ (4_甲硫基苯基）_3_ (6_甲基批陡）_3_基_3_氧代丙臆溶于浓盐酸和冰醋 酸混合溶液中，加热回流至反应结束，经中和至中性后，以二氯甲烷萃取，将有机相干燥，取 得3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶； 7) 将以过氧化氢对3-对甲硫基苯乙酰基-6-甲基吡啶进行氧化，取得3-对甲磺酰基 苯乙酰基-6-甲基吡啶； 8) 将氯乙酰氯与DMF混合，升温至回流后滴加三氯氧磷，在70°C条件下反应至结束，将 反应液与氢氧化钠和六氟磷酸混合，降温析出晶体，经抽滤、干燥，取得（Z)-N-(2-氯-3-(二 甲基亚铵基）亚烯丙基）-N-甲基甲胺； 9) 在氩!气保护下，将3_对甲横醜基苯乙醜基_6_甲基批陡和（Z)-N- (2_氣_3_ (二 甲基亚铵基)亚烯丙基)-N-甲基甲胺组成的反应液滴入含冰醋酸和三氟乙酸的四氢呋喃溶 液中，保温搅拌反应后，再加入氨水，于80°C回流反应至结束，再经冷却、柱层析纯化，取得 依托考昔； 其特征在于： 所述步骤4 )中，先将对甲硫基氯化苄和四丁基溴化铵溶于甲苯，再加入氰化钠水溶液， 进行氰化反应； 所述步骤5)中，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，将对甲硫基氰化苄、6-甲基-3-吡 啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃进行回流反应，加入的强碱为固体氢氧化钠； 所述步骤9)中将3-对甲磺酰基苯乙酰基-6-甲基吡啶和四丁基溴化铵溶于四氢呋喃 后，降温至〇°C后加入固体氢氧化钠，经搅拌再加入（Z)-N- (2-氯-3-(二甲基亚铵基）亚 烯丙基）-N-甲基甲胺，取得反应液。
【专利摘要】依托考昔的一种合成方法，涉及非甾体抗炎药的合成技术领域，本发明利用相转移催化反应对非甾体抗炎药依托考昔的合成步骤进行了改进，从而使之成本大大降低，收率提高，安全性也有所提高。
【IPC分类】C07D213-61
【公开号】CN104693113
【申请号】CN201510098138
【发明人】戴振亚, 赵云德, 王子昱, 张学艳, 许莎莎
【申请人】江苏天和制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月6日