一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药等精细化工产品制备技术领域，特别设及一种1-化-甲基化 晚-3-基）-2-(4-甲横酷基苯基）己酬的制备方法。
【背景技术】
[0002] 1-(6-甲基化晚-3-基）-2-(4-甲横酷基苯基）己酬（式I)是非酱体类抗炎药依 托考昔巧toricoxib)的关键中间体，其制备方法，文献报道主要有如下路线：
[0003] 路线一 ；Ian W. Davies, et. al. , Merck&Co. , New Jersey: J. Org. Qiem. 2000, 65, 84 15-8420 ;该路线如下图所示，W 2-甲基烟醒为原料再经过Horner-Wittig reaction及水 解后得到产品。
[0004]
【主权项】
1. 一种1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-(4-甲磺酰基苯基）乙酮的制备方法，其特征在 于：该方法是以对甲砜基苄基卤（式II)为原料，与活化后的锌粉反应制备得到锌试剂（式 III)后再在金属催化剂作用下与6-甲基烟酰氯（式IV)发生缩合反应，经重结晶得到目标 产物（式I)，反应式如下
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：锌粉的粒径大小为200-800目。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的金属催化剂为Fe (acac) 3或 Ni (acac)2，用量为6-甲基烟酰氯的l-5mol%。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：重结晶采用的溶剂为DMF、苯甲醚、四 氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、异丙醇和水的混合溶剂。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 锌粉的活化：在有机溶剂存在下，锌粉与三甲基氯硅烷混合后加热回流反应， 完毕后冷却至室温，得到含活化锌粉的有机溶剂，三甲基氯硅烷的用量为锌粉质量的 5% -10% ； 2) 锌试剂（式III)的制备：在上述含活化锌粉的有机溶剂中，滴加原料对甲砜基苄基 卤（式II)的有机溶剂的混合溶液，在40-1KTC的温度下充分反应，过滤；滤液用稀盐酸洗 涤，水洗涤，合并水层，萃取，合并有机层，减压蒸馏溶剂后，得到锌试剂（式III); 3) 缩合反应：在有机溶剂和金属催化剂存在下，0-80°C的温度下，向锌试剂中滴加预 先与有机溶剂混合的6-甲基烟酰氯（式IV)溶液，完毕后在0-80°C的温度下反应，反应充 分后用饱和氯化铵溶液猝灭，采用二氯甲烷萃取，得到粗品，继续采用溶剂重结晶方法，得 到高纯度的目标产品（式I)。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)和步骤2)中的有机 溶剂为二氯甲烷、氯仿或甲苯。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中的有机溶剂为四氢 呋喃或甲苯。
8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中的反应温度为 40-45。。。
9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中的反应温度为 20-65。。。
【专利摘要】本发明属于医药等精细化工产品制备技术领域，特别涉及一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法。一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酮的制备方法，该方法是以对甲砜基苄基卤(式II)为原料，与活化后的锌粉反应制备得到锌试剂(式III)后再在金属催化剂作用下与6-甲基烟酰氯(式IV)发生缩合反应，经重结晶得到目标产物(式I)，反应式如下本发明的工艺合成路线短，操作简单，原料成本相对便宜，产品通过精制后纯度高，HPLC检测≥99.5％，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D213-50
【公开号】CN104725300
【申请号】CN201510091244
【发明人】李昌龙, 何国金, 韩斌, 陶伟坚, 张达
【申请人】宁波九胜创新医药科技有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年2月28日