制备依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法
【专利摘要】本发明提供一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向(4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐(A)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1-C6烷基；(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D本发明两步法合成中，从化合物A到化合物C的产率约85％，化合物C到化合物D的产率约90％，总摩尔收率在65％-80％；化合物D的HPLC纯度大于98％。与现有技术相比，本发明产品质量更好，成本更低。
【专利说明】制备依托考昔中间体1-(6-甲基批卩定-3-基）-2-[4-(甲磺 酰基）苯基]乙酮的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲磺酰基）苯 基]乙酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依托考昔，化学名称为5_氣_6_甲基-3 [4-(甲横酸基）苯基】_2，3_联卩比卩定，是 默克公司研制生产的一种高选择性环氧化酶-2_(C0X-2)抑制剂。用于治疗急性痛风性关 节炎、骨关节炎（0A)和类风湿关节炎的药物。依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统非 甾体抗炎药（NSAIDs)有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效地昔布类 药物。
[0003] 1-(6-甲基吡啶-3-基）-2_[4-(甲磺酰基）苯基]乙酮是用来制备依托考昔的中 间体，现有技术的文献公开了该中间体及其前体1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲硫基） 苯基]乙酮的制备工艺。
[0004] CN1178658A公开了如下合成路线：
[0005]
【权利要求】
1. 一种l-出-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲磺酰基）苯基]乙酮的制备方法，其特征在 于，所述方法包括如下步骤： (1)向（4-甲硫醚基）苯乙酸或其金属盐（A)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩 合反应，得到化合物C ；
其中Μ选自Η或金属，优选Η或碱金属；R选自烷基； (2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述有机金属试剂选自格氏试剂或正丁基锂。 更优选叔丁基氯化镁或正丁基锂。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤（1)中，优选向化合物Α的四氢呋喃 溶液中，加入化合物B和有机金属试剂,优选同时滴加化合物B和有机金属试剂。 还优选地，将有机金属试剂和化合物B交替加料，优选分成3-10等份，更优选分成3-8 等份，更优选4-6等份进行交替加料。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，相对于化合物A，使用2. 0至4. 0摩 尔当量的格氏试剂，优选使用约3. 0当量。 优选地，化合物A，化合物B，叔丁基氯化镁或正丁基锂的当量比例为：1 :0. 5-1 :1-3 ； 优选 1 ：0. 65-0. 8 ：1. 5-2。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，当使（4-甲硫基）苯乙酸（M = HR = Me)时，使用2.0至4.0摩尔当量的格氏试剂，优选使用约3.0当量。当使用式（4-甲硫基） 苯乙酸的碱性盐时，使用1.5至3.0摩尔当量的格氏试剂或正丁基锂，优选使用1. 5-2.0摩 尔当量的试剂。更优选地，使用格氏试剂时，其用量为2摩尔当量，当使用正丁基锂时，其用 量为1. 5摩尔当量。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、 THF。 反应溶剂的加入量为15-30体积的量，优选约20体积，以（4-甲硫基）苯乙酸为基准。 所述反应温度为50-80°C，优选在65°C进行。 所述化合物B的碱性盐包括钠盐、锂盐、钾盐等，优选锂盐。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，步骤（1)中，65°C下向化合物A的四 氢呋喃溶液中，同时滴加 0. 65eq(当量）的化合物B和2. Oeq (当量）的叔丁基氯化镁或正 丁基锂，反应完全后，后处理得到化合物C。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，所述步骤（2)的反应温度10-100°C， 优选55°C。
【文档编号】C07D213/50GK104045596SQ201410300271
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】龚义, 叶丁, 徐建超, 郭瑞 申请人:成都克莱蒙医药科技有限公司