一种含n-环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，还涉及该种姜黄素类似物在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物应用。
【背景技术】
[0002]炎症是指当外源和内源性损伤因素作用于机体后，细胞和组织所发生各种各样的损伤性变化，同时局部和全身也发生一系列复杂反应，以局限和消除损伤因素，消除和吸收坏死组织和细胞，并修复损伤的这种综合的机体防御反应。炎症反应介导多种疾病的发生发展，在疾病的进展过程中起重要作用。炎症反应多表现为促炎因子的大量释放，抑制这些炎症因子能缓解炎症下疾病。
[0003]然而目前临床上在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物，所使用留体类和非留体类抗炎药都存在一定的副反应，影响了患者的治疗效果。
【发明内容】
[0004]本发明的目的之一是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，用来制备预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物。
[0005]本发明的目的之二是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应。
[0006]本发明的第一技术方案是，一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物，其分子表达式为，(3E，5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。
[0007]本发明的第二技术方案是，一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
[0008]本发明的有益效果是，该含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，可用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的有效药物。
【附图说明】
[0009]图1是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子式结构；
[0010]图2是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6的蛋白水平的表达变化；
[0011]图3是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中TNF-α的蛋白水平的表达变化；
[0012]图4是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物缓解小鼠脓毒性死亡对比图；
[0013]图5是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物耳肿胀验证对比图；
[0014]图6是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物血管通透性验证对比图；
[0015]图7是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物扭体验证对比图。
【具体实施方式】
[0016]参照图1，本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子表达式是:
[0017](3E，5E) -3-( 3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)_1_环丙基_5_( 2，4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮，(以下文本中简称S8)。
[0018]该化合物的波谱数据如下:黄色固体，产率为25%，熔点为182.6°C_184.5°C ； 1H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S = 10.03(lH，s，Ar-0H)，7.79(lH，s，H-0’)，7.49(lH，s，H-0) ,7.24(lH，d，J = 6.0Hz，H-6’)，7.23(lH，d，J = 7.8Hz，H-6)，7.22( 1H,s，H_2)，6.69( 1H, s，H_3，)，6.92(lH，d，J = 7.8Hz，H-5)，6.64(lH，d，J = 6.0Hz，H-5’),6.02-5.95( lH,m,A-ArCH2CH =CH2) ,5.09-5.04( 2H, IiijA-ArCH2CH = CH2) ,3.89( 2H, S1A-ArCH2CH = CH2) ,3.85 (4H, s ,PiPeridone-CH2-N-CH2), 3.83(6H, s, 2' ,4' -OCH3), 1.97-1.94(IH,m, -N-CH-Cyclopropyl),
0.45-0.42 (2H，m，N-CH2-CH2-Cyc lopropy I)，0.26-0.23 (2H，m，N-CH2-CH2-Cyc lopropy I)；13C-NMR(600MHz,DMSO-d6):5 = 186.07,159.65,156.47,136.71,135.22,131.31,131.13 X2,130.75 ,130.14，129.85 ,129.62,126.58 ,125.89,115.68 ,115.34,105.26 X 2,98.46，55.41X2，54.84，54.54,37.57，33.49,6.39X2;ES1-MS，m/z:431.9(M+H)+;calcd forC27H29N04:431.21o
[0019]本发明的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
[0020]实验验证
[0021]I)抗炎活性验证:
[0022]提取小鼠原代腹腔巨噬细胞(MPMs)按5X105/mL接种于六孔板，4小时后换液去除去非贴壁细胞。分为<:011(0150)、1^5(0.511^/11^)、581(581111]\1+1^5 0.5mg/mL)、S82.5(S82.5mM+LPS 0.5mg/mL)、S85 (S85mM+LPS0.5mg/mL)、S810 (S81OmM+LPS 0.5mg/mL)六组。加药后于37°C孵育30分钟，加入LPS(0.5mg/mL)，37°C培养箱继续培养24小时后，收集细胞上清液，用ELI SA法检测巨噬细胞培养液中IL-6和TNF-α的蛋白水平的表达变化，细胞总蛋白用于定量。
[0023]结果参照图2、图3，S8可以剂量依赖性的抑制LPS诱导的炎症因子释放，S8在细胞层面上表现出较强的抗炎活性。
[0024]2)化合物S8缓解LPS诱导的小鼠死亡:
[0025]C57BL/6小鼠随机分为对照组(Control)、造模组(LPS 20mg/kg 1.v.)及治疗组(S810mg/kg 1.v.+LPS 20mg/kg i.ν.)。造模组尾静脉注射LPS(20mg/kg)，治疗组小鼠于造模前15分钟尾静脉注射S8(10mg/kg)，对照组及造模组尾静脉注射相应量的生理盐水，造模后连续观察7天小鼠的生存率。
[0026]结果参照图4:造模组小鼠于48小时内全部死亡，尾静脉注射S8能显著提高脓毒血症小鼠的生存率.
[0027]3)耳肿胀验证:将20mL 二甲苯均匀地涂抹在C57BL/6小鼠右耳，左耳涂抹等量的生理盐水作为阴性对照，治疗组造模前15分钟尾静脉注射SSUOmg/kghSO分钟后用游标卡尺测量左右耳厚度。.
[0028]结论:参照图5，与造模组相比，S8能明显减轻二甲苯所致的小鼠耳肿胀。
[0029]4)血管通透性验证:C57BL/6小鼠尾静脉注射200uL 10%伊文思兰生理盐水溶液，随即每只腹腔注射0.7%醋酸300uL，治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)，30分钟后脱颈处死，剪开腹部，用ImL无菌PBS洗涤腹腔，吸出洗涤液，用分光光度计在620nm处测定OD值。
[0030]结论:参照图6，S8能明显减轻醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加。
[0031]5)扭体验证:小鼠腹腔注射0.6 %醋酸进行造模，治疗组或对照组小鼠分布于造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)或等量生理盐水，造模后观察两组小鼠扭体次数。
[0032]结果:参照图7，与造模组相比，治疗组的扭体次数明显减少，说明尾静脉注射S8能减轻腹腔注射醋酸所致疼痛。
[0033]本发明上述的这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本发明的范围。
[0034]本发明的S8涉及的化合物或其异构体、其药学上可接受的盐及制剂，包括该化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物，以及化合物或组合物用于预防和/治疗急性炎症性疾病的药物中的用途。
【主权项】
1.一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物，其特征是: 其分子表达式为，(3E，5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。2.根据权利要求1所述的含N-丙烷取代的姜黄素类似物，其特征是，其波谱数据如下: 黄色固体，产率为25%，熔点为 182.6°C-184.5°C ； 1H-匪R(600MHz，DMSO_d6): δ = 10.03(lH，s，Ar-OH)，7.79(lH，s，H-0’)，7.49(lH，s，H-0)，7.24(lH，d，J=6.0Hz，H-6’)，7.23(lH，d，J = 7.8Hz，H-6)，7.22(lH，s，H-2)，6.69(lH，s，H-3，)，6.92(lH，d，J = 7.8Hz，H_5) ,6.64(lH，d，J = 6.0Hz，H-5’)，6.02-5.95(lH，m，A-ArCH2CH=CH2)，5.09-5.04(2H，m，A-ArCH2CH=CH2)，3.89 (2H，s，A-ArCH2CH=CH2)，3.85 (4H，s，p iper i (1ne-CH2-N-CH2) ,3.83( 6H，s，2’，4’-OCH3), 1.97-1.94( lH,m,-N-CH-Cyclopropyl ),0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),0.26-0.23 (2H，m，N-CH2-CH2-Cyc1propyI) ； 13C-NMR(600MHz，DMSO-d6): 5 = 186.07,159.65,156.47,136.71,135.22，131.31,131.13X2，130.75，130.14,129.85，129.62，126.58，125.89,115.68,115.34,105.26 X 2,98.46,55.41X 2,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39 X2；ES1-MS,m/z:431.9(M+H) + ；calcd for C27H29N04:431.2103.—种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，其特征是:应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中的细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中的化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
【专利摘要】本发明公开了一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物，其分子表达式为：(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。本发明还公开了该含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中的细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡；其中的化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
【IPC分类】A61P9/14, A61K31/451, A61P29/00, C07D213/68, A61P27/16, A61P43/00, A61P31/04
【公开号】CN105503710
【申请号】CN201511003141
【发明人】陈通克, 王丽花, 汤陌生
【申请人】温州医科大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月28日