核苷类药物5’-位氨基酸酯的区域选择性合成方法
【专利摘要】本发明涉及结构特征如通式I所示的核苷类药物5'-位氨基酸酯及其在药学上可接受盐的区域选择性合成方法。其中Base,R，R2，R3如说明书定义，该方法通过利用三芳基甲基(Ar3C-)选择性地保护核苷类药物5'-位羟基，然后利用烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl,AOC)保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的其余所有活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'-位选择性地成酯，紧接着钯催化脱除AOC，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐。本发明的方法具有收率高，所得产物易于分离纯化，更适合于工业化生产的优点。
【专利说明】核苷类药物5' -位氨基酸酯的区域选择性合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及采用三芳基甲基与烯丙氧羰基保护策略的核苷类 药物Y -位氨基酸酯的区域选择性合成方法。
【背景技术】
[0002] 核苷类药物临床广泛用于抗病毒及抗肿瘤等，这类药物是利用生物电子等排原 理，将DNA合成中所需嘌呤、嘧啶等代谢物的结构作细微改变而得，即抗代谢类药物。给药 之后，经细胞内三磷酸化过程活化，通过抑制合成嘌呤或嘧啶核苷酸的相关酶使细胞内三 磷酸碱基脱氧核苷酸合成失调、掺入DNA或RNA大分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA 的合成相关酶等三类主要作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导 致肿瘤细胞死亡或抑制病毒复制。但由于多数核苷类药物极性大、膜通透性差、代谢稳定 性低等原因，使得该类药物的口服生物利用度较低。针对此方面问题，目前研究的热点是 利用具有特定空间结构的氨基酸或寡肽修饰母体药物，制成寡肽转运蛋白（The Peptide Transporterl,PepTl)祀向性前药，以提高其膜转运，进而改善其口服生物利用度。已经成 功上市的此类前药有：伐昔洛韦（Valaciclovir)、缴更昔洛韦（Valganciclovir),其口服 生物利用度分别由原来的10%?20%与6%提高到55%与61%。
[0003] 何仲贵等人（Molecular Pharmaceutics, 2009,6 (1)，315 ?325)利用氯 甲酸节酯（carbobenzyloxy chloride，Cbz-Cl)选择性保护阿糖胞苷（cytarabine， arainosylcytosine，ara-C)4_位氨基，然后与叔丁氧甲酰基（Boc)保护的氨基酸在羰基二 咪唑（CDI)催化下缩合成酯，再利用钯碳（Pd/C)催化氢化以脱去4-位氨基的Cbz保护基 团，最后在酸性条件下脱除Boc并成盐酸盐，合成了一系列阿糖胞苷5'-位氨基酸酯类衍 生物（CN101250209)。然而此路线中，首先，利用Cbz保护4-位氨基时的反应选择性差，产生 较多副产物，须通过柱层析进行分离纯化，操作不便，且收率较低；其次，在与Boc保护氨基 酸酰化成酯时，阿糖胞苷分子中糖的三个羟基的反应选择性较差，副产物较多，除生成所需 要的5'-位单酯之外，还有类似量的位置异构体3'-位单酯同时生成，两者在硅胶板上 的Rf值基本一致，普通硅胶层析法很难将其分离，只能借助制备液相分离获得少量样品， 因而无法满足深入研究所需大量样品的制备，更不适合工业化生产（如Schemel所示）。
[0004]
【权利要求】
1. 核苷类药物5'-位氨基酸酯的区域选择性合成方法，其特征在于，利用三芳基甲基 选择性地保护核苷类药物5' -位羟基，然后利用烯丙氧羰基保护核苷类药物碱基部分及糖 结构部分中的活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、 在核苷类药物分子中的5' -位选择性地成酯，然后钯催化脱除烯丙氧羰基，最后于酸性条 件下脱除Boc并成相应的盐。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 通式VII与三芳基甲基化试剂成醚制得通式VI ; (2) 通式VI与烯丙氧羰基化试剂缩合制得通式V ; (3) 通式V在酸性条件下选择性脱除5' -位三芳基甲基保护基团制得通式IV ; (4) 通式IV与相应的Boc保护的α -氨基酸缩合成酯制得通式III ; (5) 通式III在均相钯催化条件下脱除所有的AOC保护基而制得通式II ; (6) 通式II于酸性条件下、常规方法脱除Boc并成相应的盐而制得通式I ; 其中： 通式Γνπ结构式分别为：
其中，碱基Base部分为天然的嘧啶碱基类、嘌呤碱基类、或它们的结构修饰型碱基 类；X为碳原子、氧或硫原子；R2或R3为氢原子、羟基、卤素原子、叠氮基、甲基或三氟甲基， 并以型或5·-型中的任一构型存在，R 2或R3也可以是双卤原子如双氟原子、氟氯原子或 者为上述两种原子或原子团的任意组合；5' -位的RCH(NH2)COO-酯键部分的氨基酸来自于 各种天然或人工改造的α -氨基酸RCH(NH2)COOH,其中氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丁氨酸，并以型、型或消旋体形式存在。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，获得碱基核苷的5'-位氨基酸酯及其 药用盐，优选PSI-6130的5' -位氨基酸酯双盐酸盐。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的三芳基甲基化试 剂为三苯甲基氯、三氟甲磺酸三苯甲酯、二（对甲氧苯基）苯基甲基氯、三对甲氧苯基甲基 氯，优选三苯甲基氯。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)或（2)在碱性条件下进行， 反应所用的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱为吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基 乙基胺或二甲基苯胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢 氧化钾。
6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)、（2)、（4)或（5)中的反应 溶剂为吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、二异 丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、Ar, Ar-二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺，或上述溶剂的不同组合，反应温度为-20 °(Γ溶剂回流温度，优选 (Γ45 °C。
7. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的烯丙氧羰基化试 剂为1-烯丙氧羰基四唑、1-(烯丙氧基碳氧基）-1//-苯并三唑、氯甲酸烯丙酯，优选氯甲酸 烯丙酯。
8. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3)中，所述的酸为氯化氢、甲 酸、冰醋酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选氯化氢；该反应选用的溶剂选自1飞个碳的醇类 溶剂、醚性溶剂或酯类溶剂，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合；所述的醚性溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基 醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、或这些溶剂的不同组 合；所述的酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，或者为水，或上述溶剂的不同组 合，反应温度为-20 °(Γ溶剂回流温度，优选(Γ45 °C。
9. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，所述的反应缩合剂为 -二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、 2_ (7-偶氮苯并三氮唑）-#，#，舻，舻-四甲基脲六氟磷酸酯、2- (7-偶氮苯并三氮唑）-四甲 基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三唑，优选1-乙基-3- (3-二甲 胺丙基）碳二亚胺盐酸盐；催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。
10. 根据权利要求2所述合成方法，其特征在于，步骤（5)中的钯催化剂为四（三苯基 膦）钯、氯化钯、醋酸钯、三（二亚苄基丙酮）二钯，优选四（三苯基膦）钯。
11. 根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂与有机膦配位体组 合配位，该反应选用中性或弱酸性亲核试剂选自双甲酮、1，3-二甲基巴比妥酸，甲酸、乙酸， 伯胺、仲胺与甲酸或碳酸的混和物[甲酸铵、甲酸正丁铵、甲酸二乙铵、碳酸二乙铵、碳酸氢 二乙铵]，优选甲酸正丁铵。
【文档编号】C07H1/00GK104231008SQ201310227397
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月7日 优先权日:2013年6月7日
【发明者】许佑君, 刘家安, 梁爽, 曾琴, 冯德日, 王妍妍, 辛海龙, 何仲贵 申请人:沈阳药科大学