L-(s)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合成中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种手性医药中间体L-（S）-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在抗艾滋病药物达芦那韦侧链（3R，3aS，6aR）-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇合成中的应用。该方法是以维生素C为手性起始原料，经羟基保护、氧化、芦福降解3步反应制得L-（S）-甘油醛缩丙酮。本发明特征在于其中第三步反应是将中间体3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙采用芦福降解条件制得L-（S）-甘油醛缩丙酮，可不经近一步纯化直接用于达芦那韦侧链合成反应。用该方法制得的L-（S）-甘油醛缩丙酮质量稳定，成本低廉，化学纯度及光学纯度高，可实现工业化生产。
【专利说明】L- (S)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合 成中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性医药中间体L- (S)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那 韦侧链合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 达芦那韦商品名为prezista，是强生公司研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂， 2006年美国FDA批准上市，2007年在欧盟27个成员国上市，主要适用于感染艾滋病病毒的 成年人，其结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 本发明涉及一种手性医药中间体L- (S)-甘油醛缩丙酮制备方法及其在抗艾滋病 药物达芦那韦侧链（31?，3&5,6&1〇-六氢-呋喃并[2,3-13]呋喃-3-醇合成中的应用，该制 备方法包括如下步骤： 第一步：通过维生素 C制备维生素 C缩丙酮，反应式如下：
第二步：通过维生素 C缩丙酮制备3, 4-0-异亚丙基-L-苏糖酸钙，反应式如下：
第三步：通过3, 4-0-异亚丙基-L-苏糖酸钙发生芦福降解反应制备L- (S)-甘油醛 缩丙酮的反应液，反应式如下：
第四步芦福降解反应液后处理，采用有机溶剂将反应液中L-(S)-甘油醛缩丙酮萃取 分离出来，得到L- (S)-甘油醛缩丙酮的有机溶剂溶液，该溶液可不经近一步纯化直接应用 于达芦那韦侧链的合成反应。
2. 如权利要求1所述，其特征在于第三步反应采用芦福降解条件进行，即在适合的溶 剂体系中，一定PH值和三价铁离子存在下，采用双氧水氧化3, 4-0-异亚丙基-L-苏糖酸钙 盐为L- (S)-甘油醛缩丙酮。
3. 如权利要求2所述，芦福降解所采用的三价铁离子可选自FeCl3、Fe (0Ac)3*Fe2 (S04) 3之中的一种或多种按任意比例混合。
4. 如权利要求2所述，芦福降解所采用氧化剂双氧水浓度可为10%-50%，用量可为 3, 4-0-异亚丙基-L-苏糖酸钙的1-4倍当量。
5. 如权利要求2所述，芦福降解所采用合适的溶剂可为水，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇， 四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，甲苯之中的一种或多种按任意比例的混合溶剂。
6. 如权利要求2所述，芦福降解所采用反应体系PH可为5~11，调节PH所用碱可为无 机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠等，有机碱如三乙胺，DBU，％ 二异丙基乙基胺 (DIPEA)之中的一种或多种按任意比例的混合。
7. 如权利要求1所述，芦福降解反应后处理中萃取所选有机溶剂可为乙酸乙酯、四氢 呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、醇类如乙醇、正丁醇等中 的一种或多种按任意比例的混合溶剂。
【文档编号】C07D493/04GK104230877SQ201310227996
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月8日 优先权日:2013年6月8日
【发明者】曾秀秀, 何亮 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司, 重庆常捷医药化工有限公司