一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种有机杂环化合物的制备方法，特别涉及一种利伐沙班的制备方法。本发明所述制备方法的合成路线包括以天然手性甘露醇即D-甘露醇为起始原料,经多步反应制得D-甘油醛缩丙酮；D-甘油醛缩丙酮与(4-氨基苯基)吗啉-3-酮反应制得的化合物再经多步反应制得最终产物利伐沙班。本发明开创性的采用天然手性D-甘露醇作为制备利伐沙班的起始原料，采用天然手性醇原料，手性率高，手性成本低。本发明反应路线中重点反应步骤第三步为醛基与氨基的亲核加成反应，收率高，整体反应路线收率高。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种有机杂环化合物的制备方法，特别涉及一种利伐沙班的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto)，化学名称为：5-氯-N-(((5S)_2-氧 代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺，是全 球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血 瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司 研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成 (VTE)。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝 关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有 预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批 准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
[0003] 现有技术中关于利伐沙班的合成方法和工艺路线的报道较多。中国专利 201110160836. 4,公开了一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法；中国专 利申请201310651751. 5公开了一种利伐沙班及其中间体的合成方法；中国专利申请 201110141019. 4公开了一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法等。然而现有技术中未 曾报道采用天然手性的甘油醇为原料制备的方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是：提供一种新的利伐沙班的制备方法。
[0005] 实现本发明目的的技术方案是：
[0006] -种利伐沙班的制备方法，所述制备方法的合成路线包括以天然手性甘露醇即 D-甘露醇为起始原料，经多步反应制得D-甘油醛缩丙酮，如式LF-3所示化合物；LF-3所 示化合物与（4-氨基苯基）吗啉-3-酮反应制得如式LF-4所示化合物；LF-4所示化合物 经多步反应制得最终产物利伐沙班。所述多步反应为两步或两步以上的反应。
[0007] 上述利伐沙班的制备方法工艺路线包括以天然手性甘露醇即D-甘露醇为起始原 料，优选经2步反应制得D-甘油醛缩丙酮，如式LF-3所示化合物，分别为步骤（1)合成 化合物LF-2和步骤（2)合成化合物LF-3。LF-3所示化合物与（4-氨基苯基）吗啉-3-酮 反应制得如式LF-3所示化合物，LF-3所示化合物优选经5步反应制得最终产物利伐沙班， 分别是步骤（4)化合物LF-4与盐酸制备化合物LF-5 ;步骤（5)制备化合物LF-4 ;步骤（6) 制备化合物LF-7 ;步骤（7)制备化合物LF-8 ;步骤（8)生成产物利伐沙班。
[0008] 其中步骤（1)为将乙烷、丙烷、D-甘露醇、无水二氯在容器中回流反应，冷却后加 入吡啶、醋酐，搅拌反应，反应完成后处理反应液得到化合物LF-2 ;
[0009] 步骤⑵为在LF-2溶液中加入高碘酸钠，滴加水，控制温度保温反应，反应结束 后，抽滤、滤液中加入无水硫酸钠干燥，间隔一段时间后抽滤，将滤液经蒸馏得到LF-3。
[0010] 所述化合物LF-4的制备：将化合物LF-3溶于溶剂后加入缩水剂、（4-氨基苯基） 吗啉-3-酮，在室温下进行醛基和氨基的亲核加成反应后，再经加氢反应制得化合物LF-4， 所述溶剂为无水二氯甲烷，所述缩水剂为无水硫酸钠，所述加氢反应是采用pd/c反应加 氢，为步骤（3)。
[0011]步骤⑶化合物LF-3与（4-氨基苯基）吗啉-3-酮的比为1. 1:1 ;缩水剂与化合 物LF-3的质量比为：1:0. 29 ;pd/c与化合物LF-3的质量比为：0. 021:1。
[0012] 所述步骤（3)为将化合物LF-3溶解于无水二氯甲烷中，然后加入无水硫酸钠和 4-(4-氨基苯基）吗啉-3-酮，反应在室温下搅拌数小时，，然后抽滤移去无水硫酸钠，减压 浓缩至干，加入无水甲醇及pd/c(10% )，3kg压力通氢反应，压力不变，反应结束，抽滤移去 pd/c,减压浓缩。
[0013] 所述步骤（4)为：在装有化合物LF-4的反应容器中加入IOwt%盐酸，加热回流反 应至终点，冷却后萃取，再经洗涤、干燥得到化合物LF-5 ;
[0014] 所述步骤（5)为：将化合物LF-5和甲醇加入到反应容器中，开启搅拌，并滴加二碳 酸二叔丁酯，反应数小时后，加入水甲醇钠，然后加热回流反应至终点，减压浓缩并重结晶 处理后得到化合物LF-6 ;
[0015] 所述步骤（6)为：将无水二氯甲烷加入反应容器中，开启搅拌，再加入化合物 LF-6,冷却后滴加三乙胺和MsCl，在室温下反应数小时，然后用水淬灭反应，用水和盐水洗 涤，干燥浓缩得白色固体LF-7 ;
[0016] 所述步骤（7)为：将化合物LF-7加入到装有DMF的反应容器中，开启搅拌，加入叠 氮化钠，加热保温反应，然后冷却、加水搅拌，析出产品，烘干得类白色固体叠氮化物，将前 述叠氮化物加入甲醇中，再加入Pd/C，控制反应温度和压力，发生加氢反应，反应完毕，抽滤 去除Pd/C，母液减压浓缩，烘干得化合物LF-8 ;
[0017] 所述步骤（8)为：将化合物LF-8加入到乙酸乙酯中，开启搅拌，加入三乙胺，滴加 2-氯噻吩-5-甲酰氯，室温下搅拌反应，反应完毕，加水，经萃取、干燥、减压浓缩，得产品利 伐沙班。
[0018] 更加优选的各反应步骤为：
[0019]步骤（1):
[0020]
【权利要求】
1. 一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述制备方法的合成路线包括以天然手性 甘露醇即D-甘露醇为起始原料，经多步反应制得D-甘油醛缩丙酮，即化合物LF-3 ;化合 物LF-3与（4-氨基苯基）吗啉-3-酮反应制得如式LF-4所示化合物；化合物LF-4经多步 反应制得最终产物利伐沙班。
2. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述制备方法的合成路 线如下：
3. 根据权利要求1或2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述化合物LF-4的 制备为：将化合物LF-3溶于溶剂后加入缩水剂、（4-氨基苯基）吗啉-3-酮，在室温下进行 醛基和氨基的亲核加成反应后，再经加氢反应制得化合物LF-4。
4. 根据权利要求3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述溶剂为无水二氯甲 烧，所述缩水剂为无水硫酸钠，所述加氢反应是采用pd/c反应加氢。
5. 根据权利要求4所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述化合物LF-3与 (4-氨基苯基）吗啉-3-酮的比为I. 1:1 ;缩水剂与化合物LF-3的质量比为：1:0. 29 ;pd/c 与化合物LF-3的质量比为：0.021:1。
6. 根据权利要求1或2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：以天然手性甘露醇 即D-甘露醇为起始原料，经2步反应制得D-甘油醛缩丙酮，即化合物LF-3,分别为步骤 (1)合成化合物LF-2和步骤（2)合成化合物LF-3 ; 其中步骤（1)为将乙烷、丙烷、D-甘露醇、无水二氯在容器中回流反应，冷却后加入吡 啶、醋酐，搅拌反应，反应完成后处理反应液得到化合物LF-2 ; 步骤（2)为在LF-2溶液中加入高碘酸钠，滴加水，控制温度保温反应，反应结束后，抽 滤、滤液中加入无水硫酸钠干燥，间隔一段时间后抽滤，将滤液经蒸馏得到LF-3。
7.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：化合物LF-4经5步 反应制得最终产物利伐沙班，分别是步骤（4)化合物LF-4与盐酸制备化合物LF-5 ;步骤 (5)制备化合物LF-4 ;步骤（6)制备化合物LF-7 ;步骤（7)制备化合物LF-8 ;步骤⑶生 成产物利伐沙班； 所述步骤（4)为：在装有化合物LF-4的反应容器中加入IOwt%盐酸，加热回流反应至 终点，冷却后萃取，再经洗涤、干燥得到化合物LF-5 ; 所述步骤（5)为：将化合物LF-5和甲醇加入到反应容器中，开启搅拌，并滴加二碳酸二 叔丁酯，反应数小时后，加入水甲醇钠，然后加热回流反应至终点，减压浓缩并重结晶处理 后得到化合物LF-6 ; 所述步骤（6)为：将无水二氯甲烷加入反应容器中，开启搅拌，再加入化合物LF-6,冷 却后滴加三乙胺和MsCl，在室温下反应数小时，然后用水淬灭反应，用水和盐水洗涤，干燥 浓缩得白色固体LF-7 ; 所述步骤（7)为：将化合物LF-7加入到装有DMF的反应容器中，开启搅拌，加入叠氮化 钠，加热保温反应，然后冷却、加水搅拌，析出产品，烘干得类白色固体叠氮化物，将前述叠 氮化物加入甲醇中，再加入Pd/C，控制反应温度和压力，发生加氢反应，反应完毕，抽滤去除 Pd/C，母液减压浓缩，烘干得化合物LF-8 ; 所述步骤⑶为：将化合物LF-8加入到乙酸乙酯中，开启搅拌，加入三乙胺，滴加2-氯 噻吩-5-甲酰氯，室温下搅拌反应，反应完毕，加水，经萃取、干燥、减压浓缩，得产品利伐沙 班。
【文档编号】C07D413/14GK104262335SQ201410522001
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】潘勇, 夏晓丽, 王小玲 申请人:常州市勇毅生物药业有限公司