专利名称：制备(s)－甘油醛缩丙酮的方法
技术领域：
本发明涉及由3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液和次氯酸盐水溶液来制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法。
(S)-甘油醛缩丙酮是如药品、农业化学品等的合成中的有用中间体。
从EP-A-0143973可知制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法，其中(S)-甘油醛缩丙酮是由3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐和次氯酸盐在酸性条件下制备的。在EP-A-0143973中，为了获得和保持酸性条件，将无机酸水溶液和次氯酸盐水溶液独立但同时地添加至3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液，或者添加预先制备的次氯酸或次氯酸盐离子的酸化溶液。
独立但同时添加两种溶液(酸和碱性次氯酸盐)的主要缺点是，特别是在大规模下，很难从工程角度对反应进行控制，例如对pH。添加次氯酸或次氯酸盐离子的酸溶液的主要缺点是这样的溶液极不稳定并且容易释放能引起危险的Cl2气。
因此，本发明的目的是提供克服现有技术的缺点的制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法。
通过使用pH＞7.5的次氯酸盐水溶液以及在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的至少0.1摩尔当量的次氯酸盐时并不同时添加酸溶液，而达到上述目的。
另外，已令人惊讶地发现，与EP-A-0143973中描述的方法相比，本发明的方法得到的基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的(S)-甘油醛缩丙酮的收率更高，而且形成的副产品更少。由EP-A-0143973的实施例7所描述的方法得到的(S)-甘油醛缩丙酮的收率低得难以接受(仅为49％)。
次氯酸盐可以以次氯酸盐水溶液形式添加，次氯酸盐是例如碱金属次氯酸盐，如可购得的次氯酸钠，或者碱土金属次氯酸盐，如可购得的次氯酸钙。
优选地，在本发明的方法中使用的次氯酸盐水溶液的pH＞8.0，更优选pH＞9.0，特别优选pH＞10.0。可购得的次氯酸盐溶液的pH通常刚刚大于7.5。在次氯酸盐溶液不具有所需的pH的情况下，本领域的技术人员知道如何提高溶液的pH(例如通过添加如氢氧化钠的强碱)。次氯酸盐溶液的pH优选小于14，更优选小于13。
优选地，在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的至少0.3、更优选至少0.5、特别优选至少0.8、更特别优选至少1.0、还更特别优选至少1.2、还更特别优选1.5摩尔当量的次氯酸盐时，不同时添加酸溶液。最特别地，在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的1至3摩尔当量的次氯酸盐时，不同时添加酸溶液。根据本发明的特别优选的实施方式，在由3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐来制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法中，并不添加酸溶液。
在本发明的一个实施方式中，存在3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液是具有在4与7之间的pH的缓冲体系。缓冲体系的存在为(S)-甘油醛缩丙酮的制备提供了十分稳定且易于控制的方法。
缓冲体系的pH优选在4.5与6.5之间，最优选在5与6之间。可以用各种酸/碱组合来制备此缓冲液，但优选使用如乙酸/乙酸盐的羧酸/羧酸盐缓冲液。例如，为了在添加次氯酸盐时将水溶液的pH值维持在5与6之间，可使用pH约为5的乙酸/乙酸盐的缓冲液，其中选择乙酸/乙酸盐的浓度以使添加全部量的次氯酸盐之后的pH值不超过6。
原则上，反应温度并不重要。通常，温度在0与80℃之间，但优选在15与75℃之间，最优选在25与70℃之间。
3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐在水溶液中的浓度(添加次氯酸盐之前)并不重要。通常，此浓度的范围是0.5至30wt％，优选3至25wt％，最优选7至20wt％。
所添加的基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的次氯酸盐的总量通常在1与3摩尔当量之间，优选在1.2与2.5摩尔当量之间。为了确定次氯酸盐的量，可通过本领域的技术人员已知的方法来对商品(碱性)次氯酸盐水溶液进行活性氯分析。所确定的活性氯的摩尔量等于溶液中存在的次氯酸盐的摩尔量。
已发现，如果在少于10分钟内将次氯酸盐水溶液添加至3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液中，则(S)-甘油醛缩丙酮的收率显著降低。因此，优选在大于10分钟内、更优选在大于20分钟内添加次氯酸盐溶液。由于经济上的原因(减小反应器容量)，优选使添加次氯酸盐溶液的时间不要太长。因而实际上，通常在少于2小时内添加次氯酸盐溶液。
可以通过本身已知的方式将(S)-甘油醛缩丙酮从水溶液中萃取出来，例如用实施例3所述的方式。优选地，(S)-甘油醛缩丙酮被萃取至四氢呋喃中。
可由5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐通过以本身已知的方式将5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐与过氧化氢(H2O2)和碱反应来制备3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐。可用于此方法的碱对本领域的技术人员是已知的，并且原则上可使用所有在所选择的反应条件下可对过氧化氢进行去质子化的碱。合适的碱的例子包括NaOH、NaHCO3、碳酸钾、碳酸钙，等等。例如，EP-A-0143973披露了通过向5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸和碳酸钙的溶液中逐滴添加H2O2来制备3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐。
当使用碳酸钙作为碱时，特别是应用在大规模生产时，所用的碳酸钙的质量和类型可以影响在后续步骤中制备的(S)-甘油醛缩丙酮的收率。本领域的技术人员可以通过对来自不同供应商(例如Acros，Merck，Lithos)的碳酸钙进行检测并且比较后续步骤中所得(S)-甘油醛缩丙酮的收率来容易地确定最有利的碳酸钙。
为了获得令人满意的从5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐至3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的转化率，通常使用基于5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐过量的H2O2。出于安全原因，优选在进一步处理之前去除剩余的H2O2，例如通过使用可将H2O2分解为H2O和O2的金属催化剂。例如，在EP-A-0143973表明，在由5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸来制备3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸的方法中，可以通过使用碳基钯(Pd/C)来分解H2O2。用金属催化剂如Pd/C来去除过量的H2O2存在几个缺点。
例如，在进一步处理(例如所形成的3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐至(S)-甘油醛缩丙酮的转化)之前需要去除金属催化剂如Pd/C。这样的Pd/C催化剂的去除导致3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的显著损失(因此收率下降)。此外，金属催化剂如Pd/C价格昂贵且难以循环。而且，用金属催化剂进行H2O2分解反应通常需要高温，从而由于副反应引起3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的部分损失，并且由于高O2浓度和高温同时存在而导致潜在的危险状态。
已发现，如果使用过氧化氢酶来去除H2O2，则可以克服这些缺点。通过使用过氧化氢酶，得到了更高的收率，过氧化氢酶具有价格优势(原因是对于去除过量的H2O2，少量的过氧化氢酶即已足够)，而且用过氧化氢酶对H2O2的分解可以在环境温度下进行，从而没有3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐从副反应中损失，而且将潜在的危险性降到最低。
因此，在本发明的优选实施方式中，本发明还涉及由3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液和次氯酸盐水溶液来制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法，其中，在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量至少0.1摩尔当量的次氯酸盐时，并不同时添加酸溶液，其中次氯酸盐溶液的pH＞7.5，其中3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐是由5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐在H2O2和碱的存在下以本身已知的方式制备的，并且可选地，用过氧化氢酶去除过量的H2O2。
在本发明的范围内，过氧化氢酶是指能将H2O2转化为H2O和O2的酶，并且属于酶组EC 1.11.1.6，即不需要供体的酶，例如NADH2、棕榈酸盐或亚铁细胞色素C。各种来源的过氧化氢酶均可购得。
可以添加各种形式的过氧化氢酶。包括例如干粉末、溶液、固定化酶等形式的过氧化氢酶。
本领域的技术人员可以确定过氧化氢酶的最优添加量，过氧化氢酶的上限由起泡问题来确定(由于全部量的O2在几乎瞬间形成)，过氧化氢酶的下限由反应时间的长度来确定。
可通过将L-抗坏血酸或其盐与丙酮化合物生成剂优选在酸催化剂的存在下反应，从而由L-抗坏血酸或其盐来制备5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐。在本发明的范围内，丙酮化合物生成剂是指可用来将二醇转化为丙酮化合物如丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或2-甲氧基丙烯的试剂。酸催化剂的例子包括对甲苯磺酸或甲烷磺酸。
如前所述，(S)-甘油醛缩丙酮是如药品特别是抗病毒药品、农业化学品等的合成中的有用中间体。WO 03/22853描述了制备下列化合物的方法(特别是制备具有对映异构体富集形式的几种化合物)由(S)-甘油醛缩丙酮开始的(2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯；2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-硝基乙基]-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯；2-(4-羟基-2-甲氧基-六氢-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮；4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基-乙酸甲酯；六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。这些化合物，特别是以对映异构体富集形式，可以用于制备抗病毒药品，具体地是抗HIV的药品，更具体地是HIV蛋白酶抑制剂。以下用WO 03/022853中采用的参考编号来表示这些化合物。如通过引用全部结合在此的WO95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961、US 6127372、WO 01/25240、EP 0715618和WO 99/67417中所公开，这些化合物在制备HIV蛋白酶抑制剂中特别重要，特别是制备下列HIV蛋白酶抑制剂[(1S，2R)-2-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂1)；[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂2)；[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)，或其药学可接受的加成盐。
根据WO 03/022853，(2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)可由(S)-甘油醛缩丙酮用二甲基丙二酸酯来制备。2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-硝基乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)可以通过(2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)与硝基甲烷在催化量的1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下反应来制备。4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)和2-(4-羟基-2-甲氧基-六氢-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)可由2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2-硝基乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)通过先使用碱再使用酸来制备。化合物4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)和4-羟基-2-甲氧基-四氢呋喃-3-基乙酸甲酯(化合物III.5’)可以通过化合物4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)和2-(4-羟基-2-甲氧基-六氢呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)的去羧基化来制备。六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)可以通过还原4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)来制备，该化合物III.5得到中间体化合物4-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-四氢-呋喃-3-醇(式(6)的化合物)，然后对其进行环化以形成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)。
通过以下非限定性的实施例对本发明的方法进行描述。
实施例为了对实施例进行说明而引入了以下示意图，应注意此图并不限制本示意图
实施例1将5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸转化为3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐，并用过氧化氢酶分解过量H2O2向725g(7.25摩尔)CaCO3在7040g水中的冷却(0℃)悬浮液中，在1h内分批添加875g(4.05摩尔)5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。然后，添加1g Perenol AMH-2消泡剂。向得到的反应混合物中，在3.5h内逐滴添加1420g H2O2水溶液(30wt％溶液，12.53摩尔)，同时保持温度在0与10℃之间。将反应混合物通宵保持在0℃，然后缓慢加热至环境温度，之后在1h内逐滴添加1g过氧化氢酶(得自牛肝脏(bovine liver)，RocheDiagnostics，649400U/ml)在10ml水中的溶液。搅拌1h之后，H2O2的剩余量小于0.5ppm(由过氧试纸条显示，Merck Merckoquant1.10011.0001)，然后将反应混合物加热至50℃并添加200g DecaliteTM。用布氏漏斗过滤反应混合物，然后用2.0L温水(50℃)洗涤固体，得到10019g包含717.2g(1.84摩尔)3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的过滤液，其化学收率基于5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸为91％。真空蒸发此溶液，得到进一步用于实施例2和3的包含8.09wt％3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的原料溶液。
对比实施例A将5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸转化为3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐，并用Pd/C分解过量H2O2向72.5g(0.725摩尔)CaCO3在704g水中的冷却(0℃)悬浮液中，在30min内分批添加88.3g(0.409摩尔)5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。向得到的反应混合物中，添加0.12ml Perenol AMH-2消泡剂，然后在2.5h内逐滴添加142g水性H2O2(30wt％溶液，1.253摩尔)，同时保持内部温度在0与5℃之间。在0℃下将反应混合物再搅拌2.5h，然后在2h内加热至20℃，在20℃下通宵搅拌，然后加热至50℃，之后连续添加2.0g Pd/C(20wt％)和16g活性碳。搅拌混合物30min之后，H2O2的剩余量小于0.5ppm(由过氧试纸条显示，Merck Merckoquant1.10011.0001)。然后，添加16g DecaliteTM，再搅拌混合物30min，用布氏漏斗过滤反应混合物，然后用100ml温水(50℃)洗涤固体两次，得到1022g包含61.7g(0.158摩尔)3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的过滤液，其化学收率基于5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸为77％。
由此可知，使用过氧化氢酶的本发明的具体实施方式
导致3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的收率(实施例1)高于使用Pd/C催化剂时的收率(对比实施例A)。
实施例2不添加酸的条件下将3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐转化为(S)-甘油醛缩丙酮从实施例1所得的8.09wt％的3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐原料水溶液中取出482g(包含39.0g，100毫摩尔3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐)，进一步真空浓缩至312g，然后加热至50℃。向此溶液中在41min内逐滴添加146.4g次氯酸钠水溶液(Acros，12.6wt％活性Cl2)。在添加过程中，pH起初增至6.9，然后迅速降至稳定值5.9。将混合物冷却至环境温度(pH仍为5.9)，然后用GC分析表明，得到18.46g(S)-甘油醛缩丙酮，其化学收率基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐为71％。
实施例3不添加酸而存在乙酸/乙酸盐缓冲液的条件下将3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐转化为(S)-甘油醛缩丙酮从实施例1所得的8.09wt％的3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐原料水溶液中取出801.3g(包含64.8g，166.2毫摩尔3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐)，进一步真空浓缩至581.1g。向此溶液中连续添加57.1g乙酸钠和21.1g冰乙酸，得到pH值为5.0的3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸水溶液。将所得混合物加热至50℃，在1h内逐滴添加261.6g次氯酸钠水溶液(Acros，12.6wt％活性Cl2)。再搅拌反应混合物55分钟，然后将其冷却至环境温度，其pH变为6.0。添加150g NaCl，然后用750ml四氢呋喃(THF)萃取混合物四次，得到2624g包含29.4g(226.2毫摩尔)(S)-甘油醛缩丙酮的萃取液，其化学收率基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐为68％。
实施例4由5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸通过3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐大规模制备(S)-甘油醛缩丙酮，其中3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐至(S)-甘油醛缩丙酮的转化未添加酸将340kg水和40.1kg碳酸钙装入1000升的反应器中，将所得混合物冷却至0℃。然后，在60min内分批添加48.05kg(222.5摩尔)5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。在0℃下搅拌15分钟后，在5小时内添加66.8kg过氧化氢水溶液，同时保持内部温度在0-10℃。将反应混合物缓慢加热至20℃，然后在此温度下搅拌1小时。将40kg的助滤剂DecaliteTM添加至反应器，过滤混合物，通过添加过氧化氢酶来分解过滤液中的过量过氧化氢，得到536kg 3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐水溶液(经检测为7.24wt％3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐，对应于38.8kg 3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐(99.4摩尔，基于5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的收率为89.4％))。通过真空蒸馏将此溶液浓缩至230kg，将所得溶液加热至50℃。然后，在1小时内添加128.8kg次氯酸盐(活性氯为169.3g/l)，在此温度下再搅拌混合物30分钟。冷却至20℃后得到370kg(S)-甘油醛缩丙酮溶液(经分析为4.7wt％的(S)-甘油醛缩丙酮，对应于17.4kg(133.8摩尔)的(S)-甘油醛缩丙酮，收率基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐为67.2％，收率基于5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸为60.1％)。
对比实施例B在同时添加酸的条件下将3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐转化为(S)-甘油醛缩丙酮向72.1g CaCO3(0.72摩尔)在696g水中的冷却(0℃)悬浮液中，在30min内分批添加95g(0.4摩尔)5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。然后，在3.5h内逐滴添加113.3g水性H2O2(30wt％溶液，1.00摩尔)，同时保持内部温度为0℃。在0℃下通宵搅拌反应混合物，然后在1h内将其加热至20℃。连续添加2.0g Pd/C(20wt％)、20g活性碳和20gDecaliteTM，将混合物加热至50℃并搅拌30min。用布氏漏斗过滤反应混合物，之后用100ml温水(50℃)将固体洗涤两次，得到1005g包含60.1g(0.154摩尔)3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的过滤液。真空浓缩此溶液至523.5g。将包含30.1g(77.2毫摩尔)3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐的此溶液的一部分(261.7g)加热至50℃，然后添加4M HCl水溶液以调节pH至5.0。向此混合物中在85分钟内逐滴添加140.2g次氯酸钠水溶液(Acros，12.6wt％活性Cl2)并剧烈搅拌，同时逐滴添加4M HCl水溶液(使用pH稳定设备)以保持pH为5.0。然后将反应混合物冷却至环境温度并用GC分析，表明得到12.3g(S)-甘油醛缩丙酮，其化学收率基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐为61％。
由此可知，本发明的方法(如实施例2和3所示)导致收率高于对比实施例B，并且不需要复杂的反应控制，例如使用pH稳定设备。
权利要求
1.由3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液和次氯酸盐水溶液来制备(S)-甘油醛缩丙酮的方法，其特征在于，所述次氯酸盐水溶液的pH＞7.5，并且在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的至少0.1摩尔当量的次氯酸盐时并不同时添加酸溶液。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量的至少0.5摩尔当量的次氯酸盐时并不同时添加酸溶液。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，在添加基于3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的量1至3之间的摩尔当量的次氯酸盐时并不同时添加酸溶液。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法，其特征在于，所述次氯酸盐水溶液的pH＞9.0。
5.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其特征在于，所述3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液是pH在4与7之间的缓冲体系。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液是pH在5与6之间的缓冲体系。
7.根据权利要求5或6的方法，其特征在于，所述缓冲体系是由乙酸/乙酸盐缓冲液形成的。
8.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其特征在于，3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐是由5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸或其盐在H2O2和碱的存在下制备的，其中可选地，过量的H2O2被去除。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，过量的H2O2是用过氧化氢酶去除的。
10.根据权利要求8或9的方法，其特征在于，3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐是通过L-抗坏血酸或其盐与丙酮化合物生成剂反应来制备的。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，3，4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐是在酸催化剂的存在下制备的。
12.根据权利要求1-11中任何一项的方法，其特征在于，从水溶液中萃取所述(S)-甘油醛缩丙酮。
全文摘要
本发明涉及由3，4－O－异亚丙基－L－苏糖酸或其盐的水溶液和次氯酸盐水溶液来制备(S)－甘油醛缩丙酮水溶液的方法，其中次氯酸盐水溶液的pH＞7.5，并且在添加基于3，4－O－异亚丙基－L－苏糖酸或其盐的量的至少0.1摩尔当量的次氯酸盐时并不同时添加酸溶液。本发明还涉及根据本发明的方法，其中3，4－O－异亚丙基－L－苏糖酸或其盐是由5，6－O－异亚丙基－L－抗坏血酸或其盐在H
文档编号C07D317/26GK1863787SQ200480029141
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月7日 优先权日2003年10月7日
发明者彼得·珍·伦纳德·马里奥·奎德弗利格, 弗拉其苏斯·阿方斯·马莉亚·隆曼恩, 罗伯特·珍·威金, 达尼埃尔·阿德里安努·弗拉其苏斯·雅各布斯·伯克斯特尔范 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司