一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的合成工艺，包括以下步骤：(1)氨基保护反应；（2）酰基化反应；(3)还原反应；（4）羧基保护反应；（5）取代反应；（6）氯化反应；（7）脱保护反应。本发明采用醋酐保护氨基，再经过酰基化，还原，羧基保护，取代，氯化，盐酸水溶液水解得到苯丁酸氮芥。本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便，适合工业化生产的特点。
【专利说明】一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥的合成工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥（Chlorambucil)的合成工艺，属于药物合成 领域。
【背景技术】
[0002] 苯丁酸氮芥，其化学名为4-[4_(二氯乙基氨基）苯基]丁酸 (4- (p-bis (2-chloroethyl) aminophenyl) butyric acid)，其结构式为：
【权利要求】
1. 一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤： (1) 氨基保护反应：以原料苯胺和水混合，向得到的原料混合物中加入醋酐，搅拌进行 反应，分离出固体，得到乙酰苯胺；原料苯胺：醋酐摩尔比为1:1?1.1; (2) 酰基化反应：在反应器中加入溶剂和三氯化错，得到混合物，充分搅拌后，再向反应 器中加入丁二酸酐和步骤（1)得到的产物乙酰苯胺的混合物，进行反应，得到3- (4-乙酰 氨基苯甲酰基）丙酸；乙酰苯胺：三氯化铝：丁二酸酐的摩尔比为1:2. 5:1. 1到1:3. 0:1. 4 ; (3) 还原反应：将步骤（2)得到的产物3- (4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸溶于溶剂，然后 加入85%水合肼和氢氧化钾进行反应，用酸调节PH=5-6后过滤，得到4-(对氨基苯基）丁 酸；3- (4-乙酰氨基苯甲酰基）丙酸：氢氧化钾：水合肼的摩尔比为1:4?6:3?4 ; (4) 羧基保护反应：将步骤（3)得到的产物4-(对氨基苯基）丁酸溶于溶剂中，然后 加入氯化亚砜进行反应，得到4-(对氨基苯基）丁酸酯；氯化亚砜：原料的摩尔比为1. 4? 1. 8:1 ； (5) 取代反应：将步骤（4)得到的产物4-(对氨基苯基)丁酸酯溶于醋酸溶剂，然后加入 环氧乙烷进行反应，得到反应液用二氯甲烷萃取，分出有机相，得到4-[4-(二羟乙基氨基） 苯基]丁酸甲酯；4-(对氨基苯基）丁酸酯：环氧乙烷：醋酸的配料体积比为1 :3. 5?4.0 :5 ； (6) 氯化反应：将步骤（5)得到的产物4-[4-(二羟乙基氨基）苯基]丁酸甲酯溶于溶 剂中，加入氯化剂，加热回流进行反应，得到4-[4-(二氯乙基氨基）苯基]丁酸甲酯；氯化 剂和4-[4-(二羟乙基氨基）苯基]丁酸甲酯摩尔比为2?2.5:1 ; (7) 脱保护反应：将步骤（6)得到的产物4-[4-(二氯乙基氨基）苯基]丁酸甲酯加入 反应器中，加入盐酸溶液所得混合溶液加热回流进行反应，所得溶液蒸干后加溶剂溶解，弱 碱调节PH在5-6,浓缩，过柱，得到4-[4-(二氯乙基氨基）苯基]丁酸固体，即为苯丁酸氮 芥；盐酸4-[4-(二氯乙基氨基）苯基]丁酸甲酯：原料的摩尔比为40?45:1。
2. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (2) 中加入乙酰苯胺和丁二酸酐混合物的温度为10°C -20°C，反应时间为2-3天，得到所述 的产物。
3. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (1)、（2)、（3)、（4)、（5)和（6)中所述的溶剂为二氯甲烷，水，一缩二乙二醇，甲醇，乙醇，醋 酸，甲苯的一种或几种的混合物。
4. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (3) 中所述的酸为草酸，磷酸，硝酸，盐酸，醋酸和硫酸的一种。
5. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (4) 中所述的酯为甲醇或者乙醇所形成的的酯。
6. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (5) 中的反应温度为20-30°C ;反应8-14个小时，得到所述的产物。
7. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (6) 中所述的氯化剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一种。
8. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (7) 中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升到3摩尔/升。
9. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (7)中加入的溶剂为二氯甲烷，加入二氯甲烷后，用弱碱调PH值在5-6之间，再分出有几层， 所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾的一种。
10. 根据专利要求1中所述的一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的合成工艺，其特征是步骤 (7)中所述的过柱的展开剂为烃类溶剂为正戊烷，正己烷，环己烷，正庚烷，石油醚的一种或 几种；脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯或两种的混合溶剂。
【文档编号】C07C229/40GK104447376SQ201410615634
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月5日 优先权日:2014年11月5日
【发明者】忻华, 钟全发, 史黎辉 申请人:平湖优康药物研发有限公司