一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，包括以下步骤：以3-氨基-6-氯哒嗪和液溴为原料，于10-100℃反应，经提纯后得纯品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【专利说明】—种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法
[0001](一)
【技术领域】
本发明涉及一种哒嗪衍生物，具体涉及一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法。
[0002](二)
【背景技术】
哒嗪衍生物因其特有的降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性在医药、农药方面有广泛的应用，例如，作为第四代注射用头孢菌素类抗生素的盐酸头孢唑兰能阻碍细菌细胞壁的生成，强效阻断细胞壁肽葡聚糖的架桥作用，与青霉素结合蛋白有很强的亲和力，对β -内酰胺酶稳定，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有较好的抗菌活性，广泛应用于各种感染症治疗。3-氨基-6-氯哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体，以马来酸酐为起始原料，经肼解、卤代、氨解合成3-氨基-6-氯哒嗪。为了提高生物活性及选择性，对其结构的衍生和修饰研究一直没有间断过。
[0003]现有的哒嗪衍生物的制造方法，多以3，6_ 二氯哒嗪为原料，主要如下:
(I)以3，6- 二氯哒嗪为原料，与酚类反应，经水解，制备哒嗪衍生物。
[0004](2)利用氧化剂，以3，6-二氯哒嗪为原料，利用磷酰氯进行氯化，再经水解，制备哒嗪衍生物。
[0005](3)以3，6-二氯哒嗪为原料，与酚类反应，得到3-氯-6-苯氧基哒嗪衍生物，然后，利用氧化剂氧化，接着，经磷酰氯进行氯化、水解，得到哒嗪衍生物的。
[0006](4)以3，6-二氯哒嗪为原料，在80?160°C，通入氯气，得到3，4，6-三氯哒嗪白色粉末，然后与NaOH溶液反应，再加入氢氧化钠和5%或10%的钯炭催化剂，密封，通入氢气，最后加入三溴氧磷制备哒嗪衍生物。
[0007]上述反应步骤至少要经3个反应步骤，而且氯化的选择性也低，收率不高于40%，作为制造方法，不能令人满意，需要改进。
[0008]哒嗪衍生物3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪作为多种药物的重要中间体，其合成困难，市场价格昂贵，极缺少文献以及相关专利的报道。
[0009](三)
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法。
[0010]本发明是通过如下技术方案实现的:
一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特殊之处在于:包括以下步骤:
以3_氛基_6_氣咕嚷和液漠为原料，于10-100 °C反应，经提纯后得纯品3_氛基_4_溴-6-氯咕嗪。
[0011]本发明的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，3-氨基-6-氯哒嗪和液溴的物质的量之比为1:0.5-4.0。
[0012]本发明的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量为:3_氨基-6-氯哒嗪:溶剂=1:1.0 -25，以上为重量比。
[0013]本发明的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，反应时间为2-40小时。
[0014]本发明的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF、甲醇和异丙醇中的一种。
[0015]本发明的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，所述步骤中提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶，硅胶柱层析分离。
[0016]本发明的有益效果:反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0017](四)【具体实施方式】实施例1:
在50mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(3.52g,22mmol), 二氯甲烷20ml。反应瓶中的混合物在40°C下搅拌反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率62.38%，纯度96.42%(GC)，熔点168°C _171°C。核磁共振分析:1H NMR (氣代氯仿):7.54 ppm(s, 1H)，5.50 ppm(s, 2H)
实施例2:
在50mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(3.58g,22.4mmol),乙酸乙酯35ml。反应瓶中的混合物在30°C下搅拌反应12小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率58.60%,纯度99.01% (GC)，熔点168°C -171 °C。
[0018]实施例3:
在5OOmL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(12.96g, 10mmol),液溴(33.56g,210mmol),乙醇300ml。反应瓶中的混合物在25°C下搅拌反应15小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基_4_溴-6-氯咕嗪，干燥后，计算收率72.35%。
[0019]实施例4:
在5OOmL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(12.96g, 10mmol),液溴(33.56g,210mmol),甲醇300ml。反应瓶中的混合物在20°C下搅拌反应20小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率67.97%。
[0020]实施例5:
在100mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪(28.50g, 220mmol),液溴(52.74g，330mmol),甲醇550ml。反应瓶中的混合物在20°C下搅拌反应20小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率60.54%。
[0021]实施例6:
在100mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪(28.50g, 220mmol),液溴(63.28g，396mmol),甲醇和异丙醇共600ml。反应瓶中的混合物在20°C下搅拌反应20小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率73.56%。
[0022]实施例7:
在50mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(1.6g,1mmol), 二氯甲烷3ml。反应瓶中的混合物在10°C下搅拌反应40小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率65.118%，纯度96.48% (GC)，熔点168°C -171。。。核磁共振分析:1H NMR (氣代氯仿):7.54 ppm(s, 1H)，5.54 ppm(s, 2H)
实施例8:
在15OmL单P圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(0.72g, 5.6mmol),液溴(3.58g,22.4mmol)，DMFl 13ml。反应瓶中的混合物在100°C下搅拌反应2小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率59.60%，纯度99.21%(GC)，熔点168°C -171。。。
【权利要求】
1.一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:包括以下步骤: 以3_氛基_6_氣咕嚷和液漠为原料，于10-100 °C反应，经提纯后得纯品3_氛基_4_溴-6-氯咕嗪。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:3_氨基-6-氯哒嗪和液溴的物质的量之比为1:0.5-4.0。
3.根据权利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:反应物与溶剂的投料量为:3_氨基-6-氯哒嗪:溶剂=1:1.0 -25，以上为重量比。
4.根据权利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:反应时间为2-40小时。
5.根据权利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF、甲醇和异丙醇中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:所述步骤中提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶，硅胶柱层析分离。
【文档编号】C07D237/20GK104402828SQ201410615288
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月5日 优先权日:2014年11月5日
【发明者】耿宣平, 韩猛, 来新胜, 崔淑芬, 曹惊涛 申请人:定陶县友帮化工有限公司