一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛新结晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002]替格瑞洛（Ticagrelor)，化学名为（IS, 2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3, 4-二氟 苯基）环丙氨基]-5_(硫丙基）-3H-[l，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧 基）环戊烷-1，2-二醇，结构式如式1所示：
【主权项】
1. 一种替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以20角度（° )表示的粉 末X-射线衍射在5. 7±0. 2°处有最强峰；使用激光光源，以干法分散系统测定的结晶粒径 d(0.9)小于30iim，粒径分布范围为0.1 -30iim。
2. 如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2 0角度 (° )表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰： (1) 7.0±0.2 °、13.7±0.2 °、18.4±0.2 °、19.4±0.2 °、22.8±0.2 °、 24.4±0.2°，其中，13.7±0.2°、18.4±0.2°、22.8±0.2° 和 24.4±0.2° 处的特征峰的 相对峰强度不低于15%，7. 0±0. 2°和19. 4±0. 2°处的特征峰的相对峰强度不低于10%; 或 (2) 7.0±0.2 °、10.8±0.2 °、13.7±0.2 °、15.0±0.2 °、18.4±0.2 °、 19.4±0.2。、22.8±0.2°、24.4±0.2。、26.2±0.2。、27.2±0.2°，其中，13.7±0.2。、 18. 4±0. 2°、22. 8±0. 2°和24. 4±0. 2°处的特征峰的相对峰强度不低于15%， 7. 0±0. 2 °和19. 4±0. 2 °处的特征峰的相对峰强度不低于10%，10. 8±0. 2 °、 15. 0±0. 2°、26. 2±0. 2°、27. 2±0. 2°处的特征峰的相对峰强度不低于5%;或 (3) 其具有如附图1或附图6所示的粉末X-射线衍射图谱。
3. 如权利要求2所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：所述替格瑞洛的粒径结晶 d(0. 9)小于lOiim，粒径分布范围为0? 2-30iim。
4. 如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2 0角度 (° )表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰： (1) 11.4±0.2 °、12.8±0.2 °、14.2±0.2 °、17.7±0.2 °、18.6±0.2°、 19.2±0. 2°、21.6±0. 2°、23. 1±0. 2°、24. 3±0. 2°，所述特征峰的相对峰强度不低于 10% ;或 (2) 7.2±0.2 °、11.4±0.2 °、12.8±0.2 °、14.2±0.2 °、17.7±0.2°、18.2±0.2 °、18.6±0.2 °、19.2±0.2 °、20.3±0.2 °、21.6±0.2 °、22.4±0.2 °、 23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、28.6±0.2°、31.3±0.2°，，所述特征峰的相对 峰强度不低于5%;或 (3) 其具有如附图3或附图7所示的粉末X-射线衍射图谱。
5. 如权利要求4所述的替格瑞洛的结晶，其特征在于，所述替格瑞洛的结晶粒径分布 范围为8-30um。
6. -种如权利要求1所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：将替格瑞洛粗 品加入到乙酸低级烷基酯、或乙酸低级烷基酯与低级醇混合的良性溶剂中，加热溶解，滴加 C5-C1(l的烷烃为不良溶剂，搅拌析晶，得替格瑞洛的结晶，其中，所述乙酸低级烷基酯中的低 级烷基为CfC4的烷基，所述低级醇为的烷基醇。
7. 如权利要求6所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：所述良性溶剂为乙 酸乙酯，或乙酸乙酯与甲醇或乙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与甲醇或乙醇的体积比为 100:1~5;所述不良溶剂为正己烷、正庚烷或异辛烷。
8. 如权利要求7所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：将替格瑞洛粗品加 入到良性溶剂中，加热至55±5°C溶解，保温滴加不良溶剂，滴加完毕，先保温搅拌l~4h，再 降温至15~30°C搅拌0. 5~5h，过滤，得替格瑞洛的结晶。
9. 如权利要求7所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：将替格瑞洛粗品 加入到良性溶剂中，加热至55±5°C溶解，滴加15-25°C的不良溶剂，滴加完毕，降温至 15~30°C，搅拌0. 5~5h，过滤，得替格瑞洛的结晶。
10. 如权利要求6-9任一所述的替格瑞洛的结晶的制备方法，其特征在于：良性溶剂与 替格瑞洛粗品的体积重量比为5-10:1，不良溶剂与替格瑞洛粗品的体积重量比为3-10:1。
11. 一种药物组合物，包含如权利要求1至5中任一项所述的替格瑞洛的结晶及药学上 可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分；所述药物组合物剂型优选 为口服制剂，更优选为片剂。
12. 权利要求1至5中任一项所述的替格瑞洛的结晶或权利要求11所述的药物组合物 在制备抗凝血药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛的新结晶及其制备方法。本发明的替格瑞洛新结晶的粉末X-射线衍射在2θ为5.7±0.2°处有最强峰，粒径d(0.9)小于30μm。本发明的替格瑞洛结晶质量稳定，晶型稳定，粒径小且分布均匀，为制剂制备节省了工序，降低了生产成本，更适合于作为原料药使用；制备方法所使用溶剂价廉易得且毒性小、更适合规模化生产。
【IPC分类】C07D487-04, A61K31-519, A61P7-02
【公开号】CN104710425
【申请号】CN201310686486
【发明人】周付刚, 张雅然, 马玉秀, 刘洋, 刘晓争, 道硕
【申请人】石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月16日