专利名称：用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。
背景技术：
炎性或免疫介导的神经病是包括类似下列周围神经病的多种疾病格林巴利 综合征(GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronicinflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (paraproteinaemicdemyelinating peripheral neuropathy) (PDN)。炎个生神经病白勺致病原 因仍然在研究中。多种脱髓鞘性周围神经病在下面讨论。因此，周围神经病包括格林巴利综合征，它是一种急性、自身免疫性多神经病，影 响周围神经系统，通常由急性感染性疾病所引发。现有多种类型的GBS，最常见的形式为急 性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP)。GBS经常较为严重，通常表现为上行性麻痹，特征在于腿部 无力，然后传播到上肢和脸部，最后深腱反射完全丧失。抑制性T细胞响应降低，表明细胞 介导的免疫反应涉及周围神经。多灶性运动神经病为进行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉无力，在所涉及的肌 肉中身体一侧与另一侧的无力程度不同。症状也包括肌肉消瘦、痉挛和不自主收缩或腿部 肌肉抽搐。多灶性运动神经病被认为是免疫介导的疾病。副蛋白血症(Paraproteinaemic)脱髓鞘神经病是脱髓鞘神经病晚期发作的主要 原因，与CIDP非常相似，但是更为缓慢。它主要影响60岁以上的人群。患者遭受多种症状 折磨，它可能成为长期性疾病。慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)的特征在于腿部和手臂的进行性无力和感觉功 能受损。这些症状是由于周围神经的髓磷脂鞘受损而导致的。它通常存在包括下列症状在 内的症状刺痛或麻木(从脚趾和手指开始)、手臂和腿部无力、深腱反射丧失、疲劳和感觉 异常。CIDP的发病率约为每100，000人中有2-4人。致病原因尚未明确，但是可能涉及T 和B细胞介导的机制。该神经病的进程个体差异非常大。有些人有一次CIDP发作，最后自发恢复，而其 他人可能多次发作，在复发之间存在部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重的劳动能 力丧失。现有治疗的目标在于调节免疫响应从而获得缓解并维持正常功能状态。WO 03/029184 (对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431275 和 US2004/0242654)和 WO 03/029205 (对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述了用作免 疫抑制剂的化合物。前述公开以其全部内容引入本文作为所有目的的参考，特别是US 2004/0254222 的下列部分段落
至
和
、
至
、
至W159]以及表1至10 ；还包括US 2004/0242654的下列部分段落W009]至
、
至
,
至
以及表 1 至 21。特别需要提及的是 US 2004/0254222的实施例46以及该实施例直接和间接参考的段落。WO 2004/026817 (对应于 US 和 EP 公开为 EP 1548003 和 US2006/0135622)也描述 了用作免疫抑制剂的化合物。US 2006/0135622以其全部内容引入本文作为所有目的的参 考，段落W009]至W497]以及表1至15，特别是实施例194以及该实施例直接和间接参考 的段落。
发明内容
一方面，本发明提供了下面所述的用于治疗周围神经病例如CIDP的化合物。另一 方面，本发明涉及治疗周围神经病例如CIDP患者的方法，该方法包括给予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本发明涉及下述化合物在生产用于治疗周围神经病例如CIDP的药 物中的用途。本申请所涉及的化合物包括公开于WO 03/029184、WO 03/029205及其相对应的
公开中的化合物，例如式V的氨基醇化合物
权利要求
1.用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物，式V如下
2.权利要求1的化合物，其中所述神经病为格林巴利综合征。
3. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病
4. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。
5. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病
6. 任何前述权利要求的化合物，所述化合物为式V化合物。
7. 权利要求6的化合物，所述化合物为式Va化合物
8.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为式VI化合物。
9.权利要求8的化合物，所述化合物为式VIa化合物
10.权利要求8或权利要求9的化合物，其中R2a为H或卤素；R3a为H或卤素；R4a为H R5a为CV4烷基；R6a为H ；R7a为H ；且na为2。
11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构
12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构
13.治疗患有脱髓鞘周围神经病的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权 利要求1和6-12任一项中所定义结构的化合物。
14.缓解脱髓鞘周围神经病的症状、延迟脱髓鞘周围神经病的发展或者延长脱髓鞘周 围神经病复发时间的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6-12任一项中 所定义结构的化合物。
15.改善或维持脱髓鞘周围神经病患者的状况或者延缓脱髓鞘周围神经病患者的恶化 的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6-12任一项中所定义结构的化合 物。
16.权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为格林巴利综合征。
17.权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
18.权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。
19.权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。
20.药物制剂，该药物制剂含有具有权利要求1和6-12任一项中所定义结构的化合物 以及与之组合的至少一种用于治疗脱髓鞘周围神经病患者的其它治疗药物。
21.权利要求20的制剂，其中所述至少一种其它治疗药物选自免疫抑制剂(例如，环 孢菌素Α、环孢菌素G、FK-506, 481~-观1、4311981、雷帕霉素、40-0-(2-羟基)乙基-雷帕霉 素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸酯或15-脱氧精 胍菌素、类固醇(例如，泼尼松或氢化可的松)、免疫球蛋白或1型干扰素。
22.具有权利要求1和6-12任一项中所定义结构的化合物，与权利要求20或21所定 义的至少一种其它药物同时、分别或者顺序联合给药。
全文摘要
本发明公开用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物或其可药用盐、溶剂化物或其水合物，在式V中，X为O、S、SO或SO2；R1为卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；R3为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；每个R4和R5独立为H或为式(a)基团，在式(a)中，每个R8和R9独立为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；并且n为1-4的整数；及其N-氧化物衍生物或其前药；在式VI中，R1a为卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a为H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄基氧基；R4a为H、C1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C1-5酰基；R5a为H、单卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷基-硫代甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；R6a为H或C1-4烷基；R7a为H、C1-4烷基或如上文所定义的式(a)基团，Xa为O、S、SO或SO2；na为1-4的整数；并且＊代表(R)或(S)构型的手性中心，该结构式包括(R)和(S)构型分子的外消旋和其它混合物；及其N-氧化物衍生物或其前药。
文档编号A61K38/21GK102119028SQ200980131100
公开日2011年7月6日 申请日期2009年8月17日 优先权日2008年8月18日
发明者B·尼斯莱因-希尔德斯海姆, D·莱普派尔特, E·沃尔斯特罗姆 申请人:诺瓦提斯公司