含有孕酮的药物递送系统的制作方法

专利名称：含有孕酮的药物递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂(wafers))形式的药物递送系统，其包含颗 粒，所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂。由于所述孕酮在口中的有限释放，所述 保护剂提供对孕酮的有效味道掩盖。因此所述孕酮不通过含服途径而是通过肠内(口服) 途径吸收。因此，本发明提供的糯米纸囊剂可轻易地改变成与相应的标准立即释放(IR) 口 服片剂或胶囊剂基本生物等效的单位剂型。
背景技术：
尽管可以将诸如孕酮和/或雌激素的药物包含在常规标准口服片剂或胶囊剂 中以提供准确和一致的剂量，但是这样的递送形式在药物的给药和制备中均具有一些 不足。例如，据估计约50%的人群在吞咽片剂时有困难(参见，Seager, J. Pharmacol. Pharm. 1998 ；50 ；375-382)，并且诸如不会或不能吞咽片剂或胶囊剂的儿童或者老年人的 患者代表了对制药工业的挑战。制药工业试图通过开发许多不同的药物递送系统来应对 这一挑战，包括口腔内快速崩解片剂、摄入前在液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、口胶剂 (gums)、甚至是透皮贴剂。然而，这些递送系统的每一种均可以具有它们自身的问题。透皮贴剂可能不方便、不舒适并且生产成本较高。此外，通过皮肤的药物流(drug flux)也会引起非常复杂的给药问题。液体剂特别用于儿童。然而，液体剂可能对于成人不 方便并且其配制、包装和运输可能相对昂贵。也可以使用可在摄入前溶解于液体中的片剂。 但是由于它们需要提供液体和饮用容器，因此它们也可能非常不方便。而且，即使在使用泡 腾片时，崩解和/或溶出也需要时间。最后，因为这些药物递送系统通常会在玻璃杯中留下 颗粒和/或渣滓，所以它们可能非常麻烦。诸如咀嚼片剂或自崩解片剂的口腔内快速崩解 片剂提供了极大的方便。然而，咀嚼片剂或自崩解片剂通常产生实际味道掩盖问题，因为咀 嚼动作能够破坏保护性包衣。此外，咀嚼片剂或自崩解片剂通常伴有令人不快的口感。而 且，对于这类固体形状物体的吞咽、咀嚼或哽塞的畏惧仍然为某些人群所担忧。另外，这类 多孔且低压模制片剂的脆性/易碎性使得它们难以携带、储存、处理、以及向患者，特别是 儿童和老年患者给药。因此，需要具有改善的患者依从性的可靠的递送系统，即容易给药并且使患者不 论在何时何地需要均可不连续地服用他们的药物。与上述药物递送系统相比，水溶性膜 (糯米纸囊剂)提供许多优势。通常，这样的糯米纸囊剂快速地溶解于口腔中的唾液，从而 释放活性成分，然后所述活性成分又可以至少部分通过含服途径被吸收，因此减少或甚至 避免了肝脏的代谢(“首过代谢”)。虽然在许多情况下这样的糯米纸囊剂代表了上述药物 递送系统的令人感兴趣的替代物，但是在某些情况中并不一定期望药品在口中的快速溶出 (因而含服给药)。例如，许多活性成分具有令人不快的味道(例如苦味)，如合成激素屈螺酮。当这 样的活性成分从糯米纸囊剂中快速溶出时，这会导致产生由于令人不快的味道而不为患者 所接受的产品。因此，这样的活性成分的味道掩盖代表了一个难题。此外，与已获得批准并 上市的口服片剂或胶囊剂相比，通过糯米纸囊剂的含服给药会需要调整剂量。这又意味着在这样的情况下管理机构通常会要求完整的临床试验以证实这样的改进产品的安全性和 功效。因此，在需要已获得批准并上市的口服片剂或胶囊剂的生物等效替代物的情况下，可 能由于这一特殊药物递送系统所提供的许多优势(无需吞咽、咀嚼等)仍期望利用糯米纸 囊剂技术。然而必须改进这一药物递送系统使得通过含服途径的吸收得以避免，并且必须 确保活性成分在直至到达胃或任选地到达小肠之前不会有效溶出。如上所述，无疑还需要 有效的味道掩盖。总而言之，需要这样的药物递送系统，其中活性成分的令人不快的味道被有效掩 盖。此外，或者可选择地，需要这样的药物递送系统，其与标准顶口服片剂或胶囊剂生物等 效，但同时不具有这样的标准口服顶片剂或胶囊剂的缺点。发明人提供药物递送系统，其一方面利用糯米纸囊剂的有益性质，而另一方面确 保活性成分的令人不快的味道得以有效掩盖。这是通过以下方式实现的确保一旦糯米纸 囊剂基质在唾液中(快速)溶解，则由于合适的保护剂的存在，孕酮不在口中溶出(并因而 不通过含服途径给药)而是通过正常的吞咽转运到有效释放孕酮的胃和/或肠中。在可以 容易地适应与标准顶口服片剂或胶囊剂参比品生物等效的系统的意义上，本发明的药物 递送系统非常灵活。US 4，800, 087中记载了矫味咀嚼药物组合物。US 2006/0105038中记载了矫味口腔崩解片剂(ODT)。WO 00/30617中记载了矫味包衣系统。WO 03/030883中记载了矫味糯米纸囊剂。EP 1 787 640中记载了矫味散剂和颗粒剂。US 2007/0148230中记载了包含药物的颗粒和包含这些颗粒的固体制剂。WO 2008/040534中记载了非粘膜粘着膜(Non-mucoadhesive film)剂型以及用 于延缓药物从口腔崩解膜经口腔粘膜的吸收的技术和方法。根据这一文件，将多奈哌齐与 Eudragit EPO混合导致产生活性化合物的立即释放特性。WO 2007/109057中记载了包含可食用碱剂作为矫味剂的固体剂型。WO 00/4四92中记载了用于粘膜递送的组合物和方法。这一文件还公开了其中活 性物质被包封在聚合物中的剂量单位。WO 2006/055142中记载了通过凝聚法制备的矫味药物组合物。US 7，225，876中记载了包含缓释颗粒的组合物。WO 2007/074472教导了当作为口腔溶解片剂摄入时，例如粒度> IOOym的填充 剂颗粒产生粗糙的、砂样的或砂质的口感。此外，这一文件还公开了改善口感的方法。Xu等人，Int J Pharm 2008 ；359 ；63记载了用于口腔崩解片剂的矫味微球。然而， 活性剂较快地从这些颗粒释放，并且未实现完全的味道掩盖。US 2007/(^拟479记载了用于跨粘膜含服施用的膜状系统。此外，记载于US 2007/0292479中的这一膜状系统包含大量的环糊精。SI Pather、MJ Rathbone 禾口 S Senel,Expert Opin Drug Deliv 2008 ；5 ；531 综述 了含服药物递送系统的现状和未来，并对开发含服剂型中遇到的困难和挑战提供了见解。鉴于这些现有技术文件，本发明所要解决的问题包括但不限于 配制矫味颗粒，使得它们的大小适合薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系统； 配制矫味颗粒，使得当它们从药物递送系统释放到口中时，它们不产生任何粗 糙的、砂样的或砂质的口感。 将矫味颗粒均勻地掺入薄膜(糯米纸囊剂)形式的单位剂型中。 在生产和/或储存过程中，将矫味颗粒掺入包含水溶性基质聚合物的水溶性薄 膜中而不需要溶解或提取所述矫味颗粒。发明_既述第一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为彡300 μ m。从下文的说明书和所附权利要求中会清楚本发明的其它方面。发明详述在上下文中，术语“孕酮”(有时也称为“促孕素”或“孕激素”)包括作为孕酮受体 激动剂的合成激素化合物。该术语还意图包括孕酮的全部异构形式及物理形式，包括水合 物、溶剂合物、盐及复合物，例如与环糊精的复合物。孕酮的具体实例包括但不限于选自左 炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋 炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、 诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕 烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素以及屈螺酮的孕酮。优选的孕酮为 孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮，特别是屈螺酮。如上文所讨论的，孕酮可以与环糊精复合。术语“雌激素”意图包括表现出雌激素活性的全部化合物(天然或合成的留体或 非甾体化合物)。这样的化合物特别包括结合雌激素和植物雌激素。该术语还意图包括雌 激素的全部异构形式和物理形式，包括水合物、溶剂合物、盐和复合物，例如与环糊精的复 合物。更具体地，所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物(包括酯) 在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合雌激素，所述结合雌激素包括马结 合雌激素，例如硫酸雌酮、17 β -硫酸雌二醇、17 α -硫酸雌二醇、硫酸马烯雌酮、17 β - 二氢 马烯雌酮硫酸酯、17 α - 二氢马烯雌酮硫酸酯、硫酸马萘雌酮、17 β - 二氢马萘雌酮硫酸酯、 17 α-二氢马萘雌酮硫酸酯。特别令人感兴趣的雌激素选自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺 酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。更优选地，雌激素为炔雌醇 或雌二醇。最优选的雌激素为炔雌醇。如上文所讨论的，雌激素可与环糊精复合。在本文中使用时，术语“雌二醇的治疗可接受的衍生物”是指雌二醇的酯；雌二醇 和雌二醇酯的盐，如钠盐；以及本领域已知的其它衍生物。通常，雌二醇的酯在雌二醇的3 位或7位。雌二醇的代表性酯的具体实例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸 酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯、 雌二醇氨基磺酸酯，以及其盐。在雌二醇酯中，特别优选雌二醇戊酸酯。术语“雌二醇”意图表示可以为17-α-雌二醇或17-β-雌二醇形式的雌二醇。优 选地，雌二醇为17-β-雌二醇的形式。术语“雌二醇”还涵盖了雌二醇的水合形式，特别是半水合雌二醇。术语“雌激素-环糊精复合物”或“与环糊精复合的雌激素”意图表示雌激素和环 糊精的复合物，其中雌激素分子至少部分地插入环糊精分子的内腔中。雌激素和环糊精的 摩尔比可调节至任何期望的数值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，雌激素和环糊精的 摩尔比为约2 1至1 10，优选约1 1至1 5，最优选约1 1至1 3，例如1 1 或1 2。此外，雌激素分子可至少部分地插入两个或更多个环糊精分子的内腔中，例如单 个的雌激素分子可插入两个环糊精分子中以得到雌激素和环糊精1 2的比例。类似的， 该复合物可包含多于一个的至少部分地插入单个环糊精分子中的雌激素分子，例如两个雌 激素分子可至少部分地插入单个环糊精分子中以得到雌激素和环糊精21的比例。可根 据例如US 5，798，338和EP 1 353 700中所记载的本领域已知的方法获得雌激素和环糊精 的复合物。术语“炔雌醇-β -环糊精复合物”意图表示炔雌醇和β -环糊精的任意摩尔比的 复合物。然而，炔雌醇环糊精复合物通常为一分子炔雌醇和两分子环糊精的复合 物，即1 2炔雌醇-β-环糊精复合物。术语“孕酮-环糊精复合物”或“与环糊精复合的孕酮”意图表示孕酮和环糊精 的复合物，其中孕酮分子至少部分地插入环糊精分子的内腔中。孕酮和环糊精的摩尔比可 调节至任何期望的数值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，孕酮和环糊精的摩尔比为约 2 1至1 10，优选约1 1至1 5，最优选约1 1至1 3。此外，孕酮分子可至少 部分地插入两个或更多个环糊精分子的内腔中，例如单个的孕酮分子可插入两个环糊精分 子中以得到孕酮和环糊精1 2的比例。类似的，该复合物可包含多于一个的至少部分地 插入单个环糊精分子中的孕酮分子，例如两个孕酮分子可至少部分地插入单个环糊精分子 中以得到孕酮和环糊精2 1的比例。可根据例如US 6，610，670和本文的参考文献中所 记载的本领域已知的方法获得孕酮和环糊精的复合物。术语“屈螺酮-β -环糊精复合物”意图表示如US 6，610，670所记载的屈螺酮和 β -环糊精的任意摩尔比的复合物。然而，屈螺酮- β -环糊精复合物通常为一分子屈螺酮 和三分子β-环糊精复合物的复合物，即1 3屈螺酮-β-环糊精复合物。术语“环糊精”意图表示环糊精或其衍生物以及多种环糊精的混合物、多种环糊 精衍生物的混合物以及多种环糊精和它们的衍生物的混合物。环糊精可选自α-环糊精、 β-环糊精、Y-环糊精以及它们的衍生物。可对环糊精进行修饰使得大环的一些或全部伯 醇羟基或仲醇羟基被烷基化或酰化。修饰这些羟基基团的方法为本领域技术人员所公知， 并且许多这样的经修饰的环糊精可商购获得。因此，环糊精的一些或全部羟基可被O-R基 团或O-C (O)-R基团取代，其中R为任选取代的-烷基、任选取代的C2_6-烯基、任选取代 的C2-6_炔基、任选取代的芳基或杂芳基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己 基，即O-C(O)-R可以是乙酸酯。此外，可以仅在大环的一面将羟基全苄基化、全苯甲酰化、 苄基化或苯甲酰化，即仅将1、2、3、4、5或6个羟基苄基化或苯甲酰化。自然地，还可以仅在 大环的一面将羟基全烷基化或全酰化(例如全甲基化或全乙酰化)、烷基化或酰化(例如甲 基化或乙酰化)，即仅将1、2、3、4、5或6个羟基烷基化或酰化，例如甲基化或乙酰化。常用 的环糊精为羟丙基- β -环糊精、DIMEB、RAMEB和磺基烷基醚环糊精，例如磺丁基醚环糊精 (可以以商标名Captisol 购得)。尽管确实涵盖了与环糊精复合的活性成分，但是在本发明的一实施方案中，所述组合物不包含任何环糊精。在上下文中，术语"(V6-烷基”意图表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和 烃链，例如甲基；乙基；丙基，例如正丙基和异丙基；丁基，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔 丁基；戊基，例如正戊基、异戊基和新戊基，以及己基，例如正己基和异己基。类似的，术语 “Cu-烷基”意图表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃链，例如甲基；乙基；丙基， 例如正丙基和异丙基；以及丁基，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。尽管上文描述了孕酮和雌激素的多种环糊精复合物，但是目前无论孕酮或是雌激 素均优选不与环糊精复合。因此，在优选的实施方案中，本发明的单位剂型不包含环糊精。如上文所示，应以这样的方式制备包含孕酮的颗粒，使得尽可能少的孕酮在口中 释放，而尽可能多的孕酮在胃或任选地在小肠内释放。这可以通过将孕酮与下文即将讨论 的保护剂组合而实现。如本领域技术人员会了解，崩解剂型在口中的典型滞留时间通常少于3分钟。当 在口中从这样的剂型中释放(微)颗粒时，这些(微)颗粒的情况相同。因此，这些(微) 颗粒在口中的典型滞留时间为约3分钟(这意图包括从剂型的摄入直至崩解的时间)。因 此，可以通过在少量模拟唾液的液体中进行体外溶出试验来研究有效的味道掩盖，并且当 在0至3分钟的早期时间点无法检测出IOml溶出介质(通常为pH 6的水溶液)中的药品 或者检测量低于辨别出其味道的阈值时可以合理地假定实现了有效的味道掩盖。很明显辨 别药品味道的绝对阈值取决于该药品的性质和剂量。对于屈螺酮而言，当以3mg的剂量水 平施用屈螺酮时，所述阈值高于约25% (w/w)。因此，为了有效掩盖孕酮的令人不快的味道，保护剂必须确保在模拟口中主要条 件的条件下没有或仅有非常少量的孕酮溶出。更具体地，如在代表口中条件的体外溶出试 验中所测定的，优选少于25% (w/w)(例如少于20% (w/w)),更优选少于15% (w/w)(例 如少于10% (w/w))，最优选少于5% (w/w)的孕酮在3分钟内从所述单位剂型中溶出。本 文的实施例8A中描述了合适的体外溶出试验。简略而言，将所述剂型放置于玻璃烧杯的底 部。然后向烧杯中加入IOml作为溶出介质的37°CpH 6. 0的模拟唾液(组分将1.436g磷 酸氢二钠二水合物、7. 98g磷酸二氢钾和8. Og氯化钠溶于950ml水，调节至pH 6. 0并补足 至1000ml)。通常在无任何搅拌或振摇(除了在试验的最初5秒钟内进行轻微振摇以保证 所述剂型完全湿润)的情况下进行试验，其条件是配制剂型以利用这一操作使其在3分钟 内完全崩解。如果不以这样的方式配制剂型，则可利用搅拌或振摇以确保剂型在3分钟内 完全崩解。3分钟后，目检烧杯的内容物，并吸取液体样品、过滤并分析药品的含量。为了在掺入到本发明的单位剂型中之前研究和评价受保护颗粒的味道掩盖性质， 可利用Xu等人，Int J Pharm 2008 ；359 ；63中所记载的溶出试验。在本发明的一优选实施 方案中，如通过利用37°C的蒸馏水作为溶出介质和IOOrpm作为搅拌速率的II型溶出度仪 所测定的，少于20% (w/w)，更优选少于15% (w/w)，最优选少于10% (w/w)的孕酮在5分 钟内从受保护颗粒中溶出。如上文所示，孕酮在胃和/或肠中快速、有效地释放是最重要的。如本领域技术 人员会理解，也可通过体外溶出试验模拟这一作用，并且如果如利用900-1000ml的37°C 的合适的溶出介质和50-100rpm(优选50rpm、75rpm或IOOrpm)作为搅拌速率的美国药典 (USP)XXXI桨法(仪器2)所测定的，至少70% (w/w)，更优选至少80% (w/w)，最优选至少90% (w/w)的孕酮在30分钟内从所述单位剂型中溶出，可以合理地假定实现了孕酮在 胃和/或肠中的有效释放。或者，可以在相似的条件下在更短的时间段内检测所述单位剂 型。在这样的情况下，如通过利用900-1000ml的37 °C的合适的溶出介质作为溶出介质以 及50-100rpm(优选50rpm、75rpm或IOOrpm)作为搅拌速率的USP XXXI桨法(仪器2)所 测定的，优选至少70% (w/w)，更优选至少80% (w/w)，最优选至少90% (w/w)的孕酮在20 分钟内(更优选15分钟内)从所述单位剂型中溶出。实施例8B中描述了典型的体外溶出试验。可选择合适的溶出介质以使其反映胃 和/或肠内的生理条件以及所述单位剂型的具体性质。因此，合适的溶出介质可选自例如 水、pH 1-8 GnpH 1. 0、1. 2、1. 3、2. 0、4. 5、6. 0 和 6. 8)的水性缓冲溶液、添加有 0. 1-3% (w/ ν)十二烷基硫酸钠的pH 1-8(如？!11.0、1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的水性缓冲溶液、模 拟胃液、模拟肠液(空腹或进食状态)。在一实施方案中，合适的溶出介质选自900_1000ml pH 6. 0的0. 05M磷酸盐缓冲 液；含0. 5 % (w/v)十二烷基硫酸钠的pH 6. 0的0. 05M磷酸盐缓冲液；以及含1 % (w/v) 十二烷基硫酸钠的PH 6. 0的0. 05M磷酸盐缓冲液。最优选地，合适的溶出介质为IOOOml 含0. 5% (w/v)十二烷基硫酸钠的pH6. 0的0. 05M磷酸盐缓冲液。在另一实施方案中，合适的溶出介质选自900ml pH 4. 5的0. 05M乙酸盐缓冲液； 含0. 5% (w/v)十二烷基硫酸钠的pH 4. 5的0. 05M乙酸盐缓冲液；以及含(w/v)十二 烷基硫酸钠的PH 4. 5的0. 05M乙酸盐缓冲液。在一优选实施方案中，当保护剂为蜡时，合 适的溶出介质为900ml含0. 5% (w/v)十二烷基硫酸钠的pH 4. 5的0. 05M乙酸盐缓冲液； 当保护剂为阳离子聚甲基丙烯酸酯时，合适的溶出介质为900ml pH 4.5的0.05M磷酸盐缓 冲液。本文的实施例8B、8C和8D中更详细地描述了上文所讨论的溶出试验。USP XXXI中记载了模拟胃液和模拟肠液的实例。但是在药学文献中还具有已知的 模拟体液的其它组成。如上所述的，应选择溶出介质的确切组成以使其反映胃和/或肠的 生理条件以及单位剂型的具体性质。本领域技术人员公知的多种材料可用作本发明的保护剂。这样的保护剂的具体实 例包括阳离子聚甲基丙烯酸酯和蜡。在本发明一优选实施方案中，所述保护剂为基于二 -Ch-烷基-氨基-CH-烷基甲 基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的阳离子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本发明一 更优选的实施方案中，所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与中 性甲基丙烯酸(V4-烷基酯的共聚物，例如基于甲基丙烯酸二甲基-氨基乙酯、甲基丙烯酸 甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。特别优选的阳离子聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙烯酸丁 酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)1 2 1。上述阳离子聚甲基 丙烯酸酯的平均分子量通常为100，OOODa至500，OOODa，例如平均分子量为100，OOODa至 300，OOODa,例如平均分子量为100，OOODa至250，OOODa,优选平均分子量为100，OOODa至 200，OOODa，例如平均分子量为125，OOODa至175，OOODa，例如平均分子量为约150，OOODa。这样的阳离子聚甲基丙烯酸酯可以以商标名Eudragit. E购自Degussa，德国。特 别优选 Eudragit E 100。在本发明的另一优选实施方案中，所述保护剂为蜡。蜡的实例包括动物蜡，如蜂蜡、中国蜡、虫胶蜡、鲸蜡和羊毛蜡；植物蜡，如巴西棕榈蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、 西班牙草蜡、小冠巴西棕榈蜡、米糠蜡和大豆蜡；矿物蜡，如地蜡(ceresin wax)、褐煤蜡、 地蜡(ozocerite wax)和泥煤蜡；石油蜡，如石蜡和微晶蜡；以及合成蜡，如聚乙烯蜡、 Fischer-Tropsch蜡、酯化的蜡和/或皂化的蜡、取代酰胺蜡以及聚合的α-烯烃。特别优 选的蜡是巴西棕榈蜡。孕酮和蜡的重量比通常为1 1至1 4，例如为约1 1、约1 2、约1 3或 约 1 4。如上文所讨论的，包含孕酮和保护剂的颗粒应在口中释放尽可能少的孕酮，而应 在胃和/或肠内溶出尽可能多的孕酮。这可以通过例如将孕酮包埋在保护剂中得以实现， 所述包埋例如以使孕酮以固体分散体形式存在于所述保护剂中的方式来实现。当所述保护 剂是阳离子聚甲基丙烯酸酯时，特别优选该实施方案。或者，可以用保护剂将孕酮包衣。当所述保护剂是蜡时，该实施方案是特别优选 的。在上下文中，术语“固体分散体”以其被普遍接受的含义使用，即作为其中分散相 由无定形颗粒或结晶颗粒或单个分子(分子分散体)组成的分散体。因此，当在本文中使 用时，术语“固体分散体”表示组分A(例如孕酮)以小颗粒水平或甚至以分子水平(分子 分散体)分散在另一组分B(例如保护剂)中的任何固体体系。在上下文中，术语“分子分散的”或“分子分散体”以其普遍接受的含义使用，即作 为其中分散相由单个分子组成的分散体。因此，当在本文中使用时，术语“分子分散的”或 “分子分散体”表示组分A(例如孕酮或雌激素)以分子水平分散在另一组分B (例如保护 剂)中的任何固体、半固体或液体体系，使得组分A既不能以结晶形式通过X射线衍射分析 来检测，也不能以颗粒形式通过任何显微技术来检测。也应理解，组分A溶解于组分B而与 B的性质和物理状态无关。因此，术语“分子分散的”可与术语“分子溶解的”互换使用。从本文提供的实施例可以看出，包含孕酮和保护剂的颗粒的粒度至少在一定程度 上取决于所使用的保护剂。当巴西棕榈蜡被用作保护剂时，在某些情况下的d9(l粒度测量得 到难以置信的高数值，这归因于二级聚集物或团块的形成。在糯米纸囊剂的生产中可轻易 地分离这样的聚集物和团块。下文详细说明的粒度值是指一级颗粒而不是聚集物和团块的 粒度。如上文所示，包含孕酮和保护剂的颗粒的粒度为≤ 280 μ m，例如≤ 250 μ m，如 ≤200 μ m。在本发明一令人感兴趣的实施方案中，所述颗粒的d9(1粒度为≤175 μ m，例如d9(1 粒度为≤150 μ m,如d90粒度为≤100 μ m。换言之，包含孕酮和保护剂的颗粒的d9(1粒度通常为30-280 μ m,例如40-250 μ m， 如50-200 μ m或50-150 μ m。d90粒度的具体实例包括以下值约30 μ m、约40 μ m、约50 μ m、 约 60 μ m、约70 μ m、约 80 μ m、约 90 μ m、^约 100 μ m、约 110 μ m、约 120 μ m、约130 μ m、约 140 μ m以及约150 μ m。类似地，d50粒度通常为5_80 μ m,更典型为10-75 μ m。d5(1粒度的 具体实例包括以下值约5 μ m、约10 μ m、约15 μ m、约20 μ m、约30 μ m、约40 μ m、约50 μ m、 约 60 μ m、 70 μ m l^XR^i 80 μ m。当在本文中使用时，术语“d9(l粒度”意图表示这样的粒度分布根据球形颗粒的假 设，至少90%的颗粒的从体积分布曲线计算得到的粒径小于额定值。类似地，术语“d5(l粒度”意图表示这样的粒度分布根据球形颗粒的假设，至少50%的颗粒的从体积分布曲线计 算得到的粒径小于额定值。因此，重要的是注意，本文中每当使用术语“粒度”、“粒度分布”、“粒径”、“d9(1”、 “d5(l”等时，应当理解，与其一同使用的具体值或范围始终意指根据球形颗粒的假设，从体积 分布曲线测定的。粒度分布可以通过多种技术例如激光衍射来测定，并且对本领域技术人 员是已知的。颗粒可以是球形、基本上球形或非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗 粒。因为与球形颗粒相比，椭圆形颗粒或椭球体倾向于较小程度的沉淀，因此它们能够由 于在膜形成基质中保持均勻性而合乎期望。当含有孕酮和保护剂的颗粒包含于糯米纸囊 剂中时，可以通过如下步骤来测定其粒度分布将膜形成基质溶解，分离受保护的颗粒，并 将该受保护的颗粒干燥。可以如上所述，例如通过激光衍射来测定所得颗粒的粒度分布。 例如可使用具有Sympatec Rhodos模块气体分散系统(Sympatec Rhodos module aerial dispersion system)的 Sympatec Helos 激光衍射仪(焦距 125mm、气流体积 2. 5m7h、预压 2bar、分散压力34bar、光学浓度0. 8_20%、测量时间2秒、光学模型根据球形颗粒的假设 的 Fraunhofer)。对于包含孕酮和保护剂的颗粒而言，这些颗粒通常占所述单位剂型重量的少于 60%，优选占所述单位剂型重量的少于50%，更优选占所述单位剂型重量的少于40%。如 所理解的，包含孕酮和保护剂的颗粒的量取决于所选孕酮的功效。因此，包含孕酮和保护剂 的颗粒通常占所述单位剂型重量的0. 1-50%，优选1-40%，例如2-40%，如所述单位剂型 重量的5-30%。具体数值包括所述单位剂型重量的约12%、约15%、约20%以及约30%。如所理解的，包含治疗活性剂和保护剂的颗粒可包含其它赋形剂。然而，在本发明 的一优选实施方案中，所述颗粒基本由治疗活性剂(即孕酮、雌激素或孕酮和雌激素的组 合)以及保护剂组成。如从本文提供的实施例可以理解，包封效率(encapsulation efficiency)高并 且通常高于80%，例如高于85%，如高于90%。因此，包封效率通常为80-100%，例如 85-100%，如90-100%。当在本文中使用时，术语“包封效率”表示掺入受保护颗粒中的治 疗活性剂的量与用于生产受保护颗粒的活性剂的量之比。当在本文中使用时，术语“水溶性膜基质”是指薄膜，其包含以下成分或者由以下 成分组成水溶性聚合物、包含至少一种孕酮和至少一种保护剂的颗粒、以及任选存在的溶 于或分散于所述水溶性聚合物中的其它辅助成分。本文所用的术语“水溶性聚合物”是指至少部分溶于水，并优选完全或大部分溶于 水或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为“水溶胀性聚合物”。用于本发明的材 料在室温(约20°C )和诸如超过室温的温度的其它温度下可以是水溶性或水溶胀性的。而 且，在小于大气压的压力下，该材料可以是水溶性或水溶胀性的。期望地，该水溶性聚合物 是水溶性的，或者是具有至少20重量％的水分吸收的水溶胀性聚合物。具有25重量％或 更高的水分吸收的水溶胀性聚合物也是可用的。从这样的水溶性聚合物形成的本发明的单 位剂型期望地具有足够的水溶性，以在与体液，特别是唾液接触时溶解。本发明的水溶性基质聚合物(通常是构成水溶性膜基质的主要部分)可选自纤维 素质、合成聚合物、树胶、蛋白质、淀粉、葡聚糖及其混合物。适合于本文所述目的的纤维素质的实例包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素 及其组合。特别优选的纤维素质为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，特别是羟丙基甲基 纤维素。合成聚合物的实例包括常用作药物的立即释放(IR)包衣的聚合物，例如可以以 商标名Kollicoat ^商购获得的不同等级的聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物。合成聚 合物的其它实例包括聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物。使用上述合成聚合物(特别是PVA-PEG 共聚物)的另一优势是它们通过限制在6位和/或7位未取代的孕酮和雌激素的氧化降 解对存在于所述单位剂型中的治疗活性剂提供稳定作用。当所述治疗活性剂(通常为雌激 素)分散(特别是分子分散)于所述膜基质时，这一作用特别明显。这样的降解是本领域公 知的，并且对于最终固体制剂的保质期通常是个问题(参见例如T. Hurley等人，Steroids 2002 ；67 ；165-174 和 Van D. Reif 等人，Pharmaceutical Research 1987 ；4 ；54-58)。可特 别观察到对以下雌激素以及以下孕酮的稳定作用，所述雌激素为炔雌醇、包括雌二醇的治 疗可接受衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合雌激素(包括马 结合雌激素，例如硫酸雌酮、17 β-硫酸雌二醇和17 α-硫酸雌二醇)；所述孕酮为左炔诺 孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺 醇、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、诺孕烯酮、炔孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧 孕烯、诺孕酯以及孕二烯酮。水溶性树胶的实例包括阿拉伯树胶(gum arable)、黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯胶 (acacia)、鹿角菜胶、瓜尔胶、豆角胶、果胶、藻酸盐及其组合。有用的水溶性蛋白聚合物包括明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白 分离物、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、levin、胶原蛋白及其组合。有用的淀粉的实例包括胶凝淀粉、改性淀粉或非改性淀粉。淀粉的来源可以不同， 并包括支链淀粉、木薯淀粉、稻米、玉米、马铃薯、小麦及其组合。本发明可用的其它的水溶性聚合物包括糊精、葡聚糖及其组合；以及几丁质、壳聚 糖(chitosin)及其组合、聚葡萄糖和果糖低聚物。掺入本发明单位剂型中的孕酮的量当然也取决于所选孕酮的功效，但是通常 为0.1-30% (w/w)(基于单位剂型计算)。通常，掺入本发明单位剂型中的孕酮的量为 0. 5-25% (w/w)，例如 1-20% (w/w)，优选 1-15% (w/w)，例如 2-10% (w/w)，如约 6% (w/w) 或约 7. 5% (w/w) ο如上文所讨论的，所述单位剂型优选包含屈螺酮作为孕酮组分。因而所述单位剂 型通常包含0. 25-5mg屈螺酮，例如Hmg屈螺酮，如屈螺酮，优选2. 5-3. 5mg屈螺酮， 最优选约:3mg屈螺酮。如上文所讨论的，屈螺酮可以与环糊精复合。尽管优选的孕酮为屈螺酮，但掺入其它孕酮实际上也在本发明的范围内。更具体 地，所述单位剂型可以包含其量为0. 05-0. 5mg，优选0. 075-0. 25mg，例如0. lmg、0. 125mg或 0. 15mg的去氧孕烯；其量为0. 25-2mg,优选0. 75-1. 5mg,例如Img的双醋炔诺醇；其量为 0. 025-0. 3mg,优选 0. 075-0. 25mg,例如 0. Img 或 0. 15mg 的左炔诺孕酮；其量为 0. 2-1. 5mg， 优选0. 3-1. 25mg,例如0. 4mg、0. 5mg或Img的炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)；其量为0. 5-2mg, 优选l-1.5mg，例如Img或1.5mg的醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)；其量为0. l_lmg，优选 0. 25-0. 75mg，例如0. 3mg或0. 5mg的炔诺孕酮；其量为0. 1-0. 5mg，优选0. 15-0. 3mg，例如0. 18mg、0. 215mg或0. 25mg的诺孕酯；其量为0. 5-3mg,例如l-2mg,优选2mg的醋酸环丙孕 酮；其量为0. 25-4mg,例如l-^ig，优选2_;3mg，更优选2mg的地诺孕素；其量为0. 01-0. Img, 例如 0. 025-0. Img,如 0. 05-0. Img,优选 0. 06-0. 075mg,例如 0. 060mg 或 0. 075mg 的孕二烯 酮；以及其量为2-;3mg，例如2. 5mg的替勃龙。如上文所指出的，最优选的孕酮为孕二烯酮、 地诺孕素和屈螺酮，特别是屈螺酮。除了水溶性基质聚合物和包含孕酮以及保护剂的颗粒以外，本发明的单位剂型 还可以包含多种辅助成分，如矫味剂(taste-masking agent)；感官剂(organol印tic agent)，如甜味剂、味觉改变剂(taste modifier)和调味剂；抗泡沫剂和去泡沫剂；增 塑剂；表面活性剂；乳化剂；颗粒润湿改善剂(agents improving the wetting of the particles)；增稠剂；粘合剂；冷却剂；唾液刺激剂(saliva-stimulating agent)，如薄荷 醇；抗微生物剂；着色剂等。在本发明的一优选实施方案中，所述单位剂型不包含吸收促进 剂。合适的甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂。合适的甜味剂的具体实例包括，例 如a)水溶性甜味剂，例如糖醇、单糖、二糖、低聚糖和多糖，例如麦芽糖醇(maltit)、 木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗 糖(糖)、麦芽糖、转化糖(源自蔗糖的果糖与葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖 浆固体、二氢查耳酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷和甘草皂苷；b)水溶性人造甜味剂，例如可溶性糖精盐，即糖精钠盐或糖精钙盐；环氨酸盐； 3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐；3，4- 二 氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钾盐(乙酰舒泛钾)；糖精的游离酸 形式等；c) 二肽系甜味剂，例如L-天冬氨酸来源的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸 甲酯(阿司帕坦)、L- α -天冬氨酰基-N- O，2，4，4 5四甲基_3_硫杂环丁基)-D-丙氨酰 胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5- 二氢苯基甘氨酸的甲酯、 L-天冬氨酰基_2，5- 二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L- (1-环己烯)-丙氨酸等；d)源自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如根据sucralose 的产品 说明已知的，普通糖(蔗糖)的氯化衍生物；以及e)蛋白系甜味剂，例如 thaurnatoccous danielli (Thaurnatin I 禾口 II)。通常，使用有效量的甜味剂来提供特定的单位剂型所期望的甜度水平，并且该量 会随所选的甜味剂而不同。该量通常为所述单位剂型重量的约0. 01%至约20%，优选为所 述单位剂型重量的约0. 05%至约10%。这些量可用于实现期望的甜度水平，而与所用的任 何任选的调味油所实现的风味水平无关。有用的调味剂(或风味剂)包括天然和人工调味剂。这些调味剂可以选自合成调 味油和调味香料，和/或源自植物、叶、花、果实等的油、油树脂和提取物，以及其组合。调味 油的非限制性实例包括留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏叶油、 肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的水果调味剂也是有用的，如香草， 巧克力，咖啡，可可和包括柠檬、橙、葡萄、酸橙(lime)和葡萄柚在内的柠檬油，以及包括苹 果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等在内的水果香精。这些调味剂可以单独使用或组合使用。无论单独使用或组合使用，常用的调味剂包括诸如胡椒薄荷(peppermint)的薄 荷(mint)、人造香草、肉桂衍生物以及各种水果调味剂。还可以使用诸如醛和酯的调味剂， 包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、乙缩醛、乙酸二氢葛缕酯(dihydrocarvyl acetate)、甲 酸丁香酚酯(eugenyl formate)、对甲基茴香醚等。醛调味剂的其它实例包括但不限于乙 醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)； 橙花醛，即β柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；天芥菜 精(heliotropine)，即胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(有香 味的果味调味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(改性的，许多类型)； 癸醛(柑桔果实)；C-8醛(柑桔果实)；C-9醛(柑桔果实)；C-12醛(柑桔果实)；2-乙 基丁醛(浆果果实)；己烯醛，即反式-2(浆果果实)；甲苯醛(tolyl aldehyde)(樱桃、杏 仁)；藜芦醛(香草)；12，6-二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2-二甲基辛醛(绿果 (greenfruit))；以及2-十二烯醛(柑桔、桔子)；樱桃；葡萄；香精油，如薄荷醇；其混合物寸。调味剂的用量通常取决于偏好，由调味类型、个体口味和期望强度的因素确定。可 以改变其量以在最终产品中获得期望的效果。这样的改变也在本领域技术人员的能力之 内，而无需过多的实验。通常，使用膜基质重量的约0.01%至约10%的量。如上文所讨论的，所述单位剂型也可包含一种或多种表面活性剂、一种或多种乳 化剂和/或有助于改善颗粒润湿的其它试剂。当所述膜基质包含的颗粒包含雌激素(特别 是炔雌醇)并且所述保护剂为蜡(特别是巴西棕榈蜡)时，这是特别优选的。表面活性剂的实例包括非离子、阴离子、阳离子和两性表面活性剂。特别优选非离 子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括但不限于下列物质-天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷 以约1 35至约1 60的摩尔比反应，任选从产物中除去PEG成分。以商标名Cremophor 获得的PEG-氢化蓖麻油尤其适合，特别是Cremophor· S9 (聚氧乙烯-400-单硬脂酸酯)和 Cremophor, EL(聚乙二醇 35 蓖麻油)。-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，也称为聚山梨酯，例如以商标名Tween 已知和 可商购的类型的单-月桂酸酯和三-月桂酸酯(mono-and tri-lauryl ester)、棕榈酸酯 (palmityl ester)、硬脂酸酯(stearyl ester)和油酸酯(oleyl ester)，包括以下产品-Tween 20 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]-Tween 40 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]-Tween 60 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]-Tween 65 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]-Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]-Tween 81 [聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]-Tween 85 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]虽然PEG本身不具有作为表面活性剂的功能，但是多种PEG-脂肪酸酯具有有用的 表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯中，最有用的是月桂酸、油酸酯和硬脂酸酯。-脱水山梨醇脂肪酸酯，也称为span，例如脱水山梨醇单月桂酸酯(span20)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)和脱水山梨醇单油酸酯(span 80)。-聚氧乙烯脂肪酸酯，例如以商标名Myrj 已知和可商购的类型的聚氧乙烯硬脂酸酯。-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如以商标名Plur0niC 、EmkalyX 和Poloxamer 已知和可商购的类型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。-磺基琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。-磷脂，特别是卵磷脂。合适的卵磷脂特别包括大豆卵磷脂。-PEG单-脂肪酸酯和二-脂肪酸酯，例如还以商标名Miglyol 840已知的和可 商购的PEG 二辛酸酯、PEG 二月桂酸酯、PEG羟基硬脂酸酯、PEG异硬脂酸酯、PEG月桂酸酯、 PEG蓖麻油酸酯以及PEG硬脂酸酯。-聚氧乙烯烷基醚，以根据商标名Brij 可商购的那些聚氧乙烯烷基醚，例如 Brij 92V 禾口 Brij 35。-单脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯和单月桂酸甘油酯-蔗糖脂肪酸酯。-环糊精。-生育酚酯，例如醋酸生育酚和琥珀酸生育酚酯。-琥珀酸酯，例如磺基琥珀酸二辛酯或相关化合物，例如二-[2-乙基己基]-琥珀 酸酯。阴离子表面活性剂的实例包括但不限于磺基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐和磺酸 盐。阴离子表面活性剂的具体实例为十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、硬脂酸铵、α-烯 烃磺酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵(ammonium laureth sulfate)、月桂基聚氧乙烯醚硫 酸铵(ammonium laureth ether sulfate)、硬脂酸铵、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、辛基硫酸钠、磺酸钠、磺基琥珀酸钠、十三烷基醚硫酸钠(sodium tridecyl ether sulfate)以及十二烷基硫酸三乙醇胺。可以改变所述量以在最终产物中获得期望的结果。这样的改变在本领域技术人员 的能力之内，而无需过多的实验。通常，使用所述膜基质重量的约0. 01 %至约10%的量，优 选使用所述膜基质重量的约0. 05%至5%的量。如上文所讨论的，所述单位剂型还可以包含抗泡沫剂和/或去泡沫剂，如二甲基 硅油(simethicone)，其为聚甲基硅氧烷与二氧化硅的组合。二甲基硅油充当抗泡沫剂或去 泡沫剂，其从膜组合物中减少或消除空气。抗泡沫剂有助于防止空气进入组合物中，而去泡 沫剂则有助于从组合物中除去空气。本发明的单位剂型最优选地为薄膜的形式，其主要由于膜的大表面积而快速溶 解，当暴露于潮湿的口腔环境时，其迅速地润湿。与通常柔软、脆和/或易碎的速溶片剂相 反，该膜是实心并且结实的，但仍然是柔韧的并且不需要特殊的包装。如上文所示，该膜是 薄的，并可以在患者的口袋、钱包或小笔记本中携带。可以将该膜施用到雌性哺乳动物的舌下或舌上、施用到上腭、施用到内颊或任何 口腔粘膜组织。该膜可以是矩形、椭圆形、圆形的，或者可以视需要施用切割成舌、腭或内颊 的具体形状的膜。该膜迅速水合，并且会粘附到施用部位上。然后，该膜快速地崩解。关于本发明的单位剂型的大小，将水溶性膜形成基质形成干燥的膜，其厚度为(300 μ m，优选彡250 μ m，更优选彡200 μ m，最优选彡150 μ m，例如(120 μ m，如 (IOOym0从上文关于包含孕酮和保护剂的颗粒的粒度的讨论可以理解，粒度以及因而某 种程度上膜基质的厚度在某种程度上取决于实际选择的保护剂。但是，通常优选膜基质的 厚度为10-150 μ m,例如20-125 μ m,如30-100 μ m。更优选地，膜基质的厚度为35-90 μ m,特 别是40-48 μ m。具体且优选的实例包括约30 μ m、约40 μ m、约50 μ m、约60 μ m、约70 μ m、 约80μπκ约90μπκ约100 μ m、约110 μ m或约120 μ m的厚度。因此，在本发明的一些实施方案中，膜基质的厚度为< 300μπι，并且包含孕酮和 保护剂的颗粒的d9(l粒度为彡250 μ m ；膜基质的厚度为彡250 μ m,并且包含孕酮和保护剂 的颗粒的d9(l粒度为彡200 μ m ；膜基质的厚度为彡200 μ m,并且包含孕酮和保护剂的颗粒 的d9(1粒度为彡175 μ m;膜基质的厚度为彡200 μ m，并且包含孕酮和保护剂的颗粒的d9Q 粒度为彡150 μ m;膜基质的厚度为彡150 μ m，并且包含孕酮和保护剂的颗粒的d9(1粒度 为彡100 μ m;或者膜基质的厚度为彡120 μ m，并且包含孕酮和保护剂的颗粒的d9(l粒度为 彡 ΙΟΟμ ；膜基质的表面大小(表面积)通常为2-lOcm2，例如3-lOcm2，如3-9cm2，更优选为 4-8cm2。所述表面积的具体且优选的实例包括以下表面积约如m2、4. 5cm2,5cm2,5. 5cm2、 6cm2,6. 5cm2、7cm2、7. 5cm2 或 8cm2。最优选地，所述表面积为约 5cm2,5. 5cm2、6cm2、6. 5cm2 或 7 cm2。膜基质的总重量通常为5-200mg，例如5_150mg，如10_100mg。更优选地，膜基质的 总重量为10-75mg，例如10-55mg。所述膜基质的重量的具体且优选的实例包括以下重量 约 15mg、约 20mg、约 25mg、约 30mg、约 35mg、约 40mg、约 45mg 或约 50mg。可以制备单位剂型并使其附着到第二层，即支持层或背衬层(衬垫)上，其在使用 前，即在进入口腔前从第二层除去。优选地，支持或背衬材料是非水溶性的，并且优选地可 以由聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene-ter印hthalate)或技术人员已知的其它合适 材料组成。在本发明的一实施方案中，所述单位剂型包含孕酮作为仅有的治疗活性剂。但是， 在本发明一令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型还包含雌激素。在本发明的一实施方案中，与孕酮类似地，将雌激素掺入单位剂型中，使雌激素不 经含服途径吸收，即使得尽可能少的雌激素在口中溶出而尽可能多的雌激素在胃和/或肠 中溶出。这可以通过如上文中关于孕酮组分所讨论的相似的方式将雌激素与保护剂组合而 得以实现。在本发明的一具体实施方案中，将雌激素掺入已包含孕酮的颗粒中，即根据本发 明的这一实施方案，包含至少一种孕酮和至少一种保护剂的颗粒还包含至少一种雌激素。 因此，在另一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮，至少一种雌激素和至 少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为彡300 μ m。在本发明的另一实施方案中，将雌激素掺入不同的颗粒中，即掺入包含保护剂但 是不含孕酮的颗粒中。因此，在另一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(1粒度为彡280 μ m ；c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种雌激素和至少一种保护剂， 并且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且d)所述膜基质的厚度为< 300 μ m。所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌 酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合雌激素。更优选地，所述雌激素选自炔雌醇、雌二醇、 雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本发明非常 优选的实施方案中，所述雌激素为炔雌醇或雌二醇，特别是炔雌醇。当炔雌醇存在于单位剂型中时，所述单位剂型通常包含0. 01-0. 05mg炔雌醇， 优选0. 02-0. 03mg炔雌醇。炔雌醇的具体量包括约0. Olmg、约0. 015mg、约0. 020mg、约 0. 025mg或约0. 030mg。最优选炔雌醇的量为约0. 02mg炔雌醇或约0. 03mg炔雌醇。如上 文所讨论的，炔雌醇可以与环糊精复合。因此，在本发明一特别令人感兴趣的实施方案中， 所述单位剂型包含约:3mg屈螺酮和约0. 02mg炔雌醇，其中炔雌醇任选地与环糊精复合。在 本发明另一特别令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型包含约:3mg屈螺酮和约0. 03mg炔 雌醇当雌二醇存在于单位剂型中时，所述单位剂型通常包含Hmg雌二醇，例如约Img 雌二醇、约ang雌二醇或约:3mg雌二醇。最优选地，所述单位剂型包含约Img雌二醇。因此， 在本发明一特别令人感兴趣的实施方案中，所述单位剂型包含约0. 5mg、lmg或2mg屈螺酮 和约Img雌二醇。应当理解，除了掺入颗粒中的雌激素的具体量，上文所有关于包含孕酮和保护剂 的颗粒的其它陈述经过必要的细节修正同样适用于这样的颗粒包含至少一种雌激素(与 是否存在孕酮无关)的方面和实施方案。换言之，应当理解所有关于保护剂、溶出性质、水 溶性基质聚合物等的陈述同样适用于包含雌激素的颗粒，并且应当理解这与颗粒是否包含 孕酮以及雌激素或者颗粒是否包含雌激素作为仅有的治疗活性剂无关。如上文所提及的，优选地，根据本发明的这一实施方案，如果保护剂为蜡，则膜基 质中包含表面活性剂。雌激素和蜡的重量比通常为1 1至1 4，例如约1 1、约1 2、 约1 3或约1 4。在本发明的另一实施方案中，与孕酮相反地，将雌激素掺入单位剂型中，使雌激素 通过含服途径吸收，即使得尽可能多的雌激素在口中溶出并因而通过口腔粘膜途径吸收。 这可以通过将雌激素(未与任何保护剂结合)溶解于水溶性基质聚合物中而得以实现。因 此，另一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物，其中所述水溶性基质聚合物中分 散有，优选分子分散有至少一种雌激素；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为彡300 μ m。
所述雌激素可选自炔雌醇、包括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌 酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合雌激素。更优选地，所述雌激素选自炔雌醇、雌二醇、 雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本发明非常 优选的实施方案中，所述雌激素为炔雌醇或雌二醇，特别是炔雌醇。应当理解，当将雌激素组分掺入本发明的上述实施方案的单位剂型(含服给药) 中时，与雌激素与保护剂结合的本发明实施方案相比，雌激素的生物利用度得以提高。因此 又具有以下结果，即可以使用比上文所述明显较低剂量的雌激素。因此，如果将雌二醇掺入本发明的这一具体实施方案的单位剂型中，则所述单位 剂型包含5-1000 μ g雌二醇，例如10-750 μ g雌二醇，如25-500 μ g雌二醇。通常，所述单 位剂型包含10-200 μ g雌二醇，例如10-60 μ g雌二醇或> 60-200 μ g雌二醇。在一优选实施方案中，所述单位剂型包含“超低”量的雌二醇，即10-60 μ g雌二 醇，例如25-60 μ g雌二醇，优选30-50 μ g雌二醇，更优选40-50 μ g雌二醇，如约40 μ g、 45μβ、46μβ或50yg雌二醇。或者，所述“超低”量为10-60 μ g雌二醇，例如10-50 μ g雌 二醇，优选20-40 μ g雌二醇，更优选25-35 μ g雌二醇，如约30 μ g雌二醇。所述单位剂型还可包含“很低”量的雌二醇，即> 60-200yg雌二醇，例如 70-160 μ g雌二醇，如70-150 μ g雌二醇，优选80-150 μ g雌二醇，例如80-120 μ g雌二醇 或 120-150 μ g 雌二醇。具体雌二醇剂量包括 80μ g、85y g、90y g、100y g、115y g、120y g、 130 μ g、150 μ g 禾口 160 μ g 雌二醇。所述单位剂型还可包含“中低”量的雌二醇，即> 200_500yg雌二醇，例如 250-300 μ g雌二醇，如沈0-280 μ g雌二醇，更优选沈5_275 μ g雌二醇，如约270 μ g雌二在另一实施方案中，所述单位剂型可包含“低”量的雌二醇，即剂量为约> 500-1000 μ g 雌二醇，例如> 500-750 μ g 雌二醇。可掺入单位剂型中的雌二醇的剂量的具体实例包括以下剂量约10 μ g、 12. 5 μ g> 15 μ g>20 μ g>30 μ g>40 μ g>45 μ g>46 μ g>50 μ g>60 μ g>70 μ g>80 μ g>85 μ g> 90μ g、100y g、115y g、120y g、130y g、150y g、160y g、180y g、200y g 或 270μ g 雌二醇。上述剂量优选地对应于日剂量。应当理解，上述剂量是对于无水雌二醇而言所指 出的剂量。如果使用诸如半水合雌二醇的雌二醇水合物，或者使用诸如戊酸雌二醇的雌二 醇的药学可接受的酯，则应当理解，应当使用治疗上等效于无水雌二醇的规定剂量的剂量。 当已知无水雌二醇的有效剂量时，确定这样的其它形式的药理学/治疗等效剂量对于本领 域技术人员而言是常规的。如果将炔雌醇掺入本发明的这一具体实施方案的单位剂型中，则所述单位剂型通 常包含10-20 μ g炔雌醇，例如约15μ g或20μ g炔雌醇。M^L可以通过如实施例中所示的和如WO 2007/073911中记载的工艺和方法制备本发 明的单位剂型。通常通过在加入孕酮后将保护剂溶于合适的有机溶剂中来制备受保护颗粒。取决 于保护剂的选择，可以将所述保护剂沉积到孕酮颗粒的表面(例如在巴西棕榈蜡用作保护 剂的情况下)或者将孕酮以固体分散体形式掺入包含保护剂和孕酮的颗粒中(例如在阳离子聚甲基丙烯酸酯共聚物用作保护剂的情况下)。除去有机溶剂后，将得到的微粒干燥并任选地研磨和筛分。根据颗粒的性质和期 望的粒度来选择研磨设备，例如可以使用旋转粉碎机(rotor mill)或气流粉碎机(air jet mill)。或者，可以将孕酮与保护剂一同溶解，并在合适的温度(例如30-50°C，如在约35°C 的温度)下喷雾干燥。通常，通过喷雾干燥制备的受保护颗粒的d5(l粒度为约5-50 μ m。通常通过向合适的溶剂(例如水或醇和水的混合物)中加入水溶性基质聚合物来 制备基质聚合物溶液(涂覆溶液)。如上所述，优选地，如果受保护颗粒包含雌激素(特别 是炔雌醇)并且保护剂是蜡(特别是巴西棕榈蜡)，则加入表面活性剂。应当理解，溶解水 溶性基质聚合物所需的时间和条件取决于所用的聚合物和溶剂。因此，在某些情况下，所述 水溶性基质聚合物在室温下并且仅需温和搅拌就可以容易地溶解，而在其它情况下，则需 要向该系统加热并施以剧烈搅拌。在一代表性实施方案中，将混合物搅拌1-4小时，优选约 2小时，或者直至获得溶液。通常在60-80°C，例如约70°C的温度下搅拌溶液。冷却至室温 后，任选地将受保护颗粒分散于少量溶剂或溶剂混合物中，然后倒入基质聚合物溶液中并 充分混合。也可以通过技术人员已知的任何方法进行最后的混合步骤以及任选的预分散 步骤，所述方法例如通过使用研杵和研钵、或者通过用适当的搅拌器(例如螺旋桨搅拌器) 进行搅拌、或者通过高剪切混合、或者通过使用诸如ultra-turrax的转子-定子混合设备 和/或使用超声。所得的溶液(涂覆溶液)能够立即或在几天内(优选在一天内)用于涂 覆。调节溶剂、基质聚合物等的各种量以达到约5-50重量％，优选10-40重量％，特别是 20-40%重量％，例如约25重量％、约30重量％、约33重量％、约35%重量％以及约40重 量％的涂覆溶液固体含量。可以在任意上述步骤期间添加其它赋形剂、辅助成分和/或活性药物。如上文所讨论的，本发明的单位剂型可包含分散(优选分子分散)于水溶性膜基 质中的雌激素。在这种情况下，将雌激素溶于合适的溶剂(例如乙醇和/或丙二醇)中。可 以在加入水溶性聚合物之前向用于涂覆溶液的溶剂中加该溶液。或者，还可以在水溶性基 质聚合物已溶解后加入该溶液。在这种情况下，可以在加入受保护颗粒之前、同时或之后， 并且在进行最后的混合步骤之前加入该溶液。若需要，在将涂覆溶液散布在合适的支持物或背衬层(衬垫)上之前进行脱气。 合适衬垫的实例包括但不限于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫，如Perlasic LF75(由 Perlen Converting 提供)、Loparex LF2000 (由 Loparex BV 提供)禾口 Scotchpack 9742(由3M Drug delivery Systems提供)。在本发明的一实施方案中，借助于散布箱将 涂覆溶液散布于合适的衬垫上，并在室温下干燥1214小时。然后产生不透明的薄膜，随后 将其切割或冲切成具有期望大小和形状的片。或者，将涂覆溶液作为薄膜涂布到合适的衬 垫上，并利用自动涂覆和干燥设备(例如由Coatema Coating Machinery GmbH,Dormagen, 德国提供)，在40-100°C的干燥温度下进行在线干燥(in-line drying)。之后产生不透明 的薄膜，随后将其切割或冲切成具有期望大小和形状的片。治疗用涂和给药从本文公开内容可明显看出，本发明的单位剂型适合在雌性哺乳动物中抑制排 卵，即用于在雌性哺乳动物中提供避孕。在另一令人感兴趣的实施方案中，本发明涉及药物制剂或药盒，其主要由置于包装单位中的21个、22个、23个或对个(特别是21个或对个)可单独移取的单位剂型(糯 米纸囊剂)以及7个、6个、5个或4个(特别是7个或4个)不包含任何治疗活性剂的可 单独移取的单位剂型(糯米纸囊剂)组成。在本发明的另一实施方案中，所述药物制剂或 药盒不包含任何安慰剂糯米纸囊剂，即本发明涉及药物制剂或药盒，其主要由置于包装单 位中的21个、22个、23个或24个(特别是21或M个)可单独移取的本发明的单位剂型 (糯米纸囊剂)组成。所述单位剂型可以单独包装(例如包装于单个小袋中、包装于多单位 泡罩包装(multiple unit blister pack)中)，或者所述单位剂型(糯米纸囊剂)可以一 同包装于例如多单位配药器(multiple unit dispenser)中。所述制剂(或药盒)可以是单相制剂，即其中孕酮和雌激素的量在整个21天、22 天、23天或M天时间内保持不变的制剂。或者，每一种或两种活性剂(即孕酮和雌激素) 的量可以在21天、22天、23天或M天时间内发生变化以生成多相制剂(例如两相或三相 制剂)，例如US 4621079中所记载的制剂。另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防雌性哺乳动物 中由内源雌激素水平不足引起的身体病症，例如骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、血管舒缩症 状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物质密度减少或者增加的骨折风险或发病率。在本发明一优 选的实施方案中，本发明欲治疗的雌性哺乳动物为绝经后妇女，特别是未切除子宫的绝经 后妇女。另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其同时用于在雌性动物中抑制排卵 (即用于在雌性哺乳动物中提供避孕)以及治疗、缓解或预防雌性哺乳动物中由内源雌激 素水平不足引起的身体病症，例如骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道 萎缩症状、骨矿物质密度减少或增加的骨折风险或发病率。可特别从该治疗中受益的妇女 群体为处于围绝经期(有时也称为“绝经过渡期”，参见the North American Menopause Society :Menopause Practice :A Clinician' s Guide, 3. Edition, 2007)的妇女，她们需 要激素替代疗法但仍需要避孕保护。根据本发明的这一实施方案，优选在观天的给药周期 中，将包含治疗活性剂的糯米纸囊剂给药23天或M天(特别是M天)，之后将不包含任何 治疗活性剂的糯米纸囊剂给药5天或4天(特别是4天)。另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防痤疮。另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防高血压。另一方面，本发明涉及本发明的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防经前期综合征 (PMS)和/或经前情绪障碍(PMDD)。其它实施方案1.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(l粒度为≤280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为≤ 300 μ m。2.如实施方案1所述的单位剂型，其中所述孕酮包埋在所述保护剂中。3.如实施方案2所述的单位剂型，其中所述孕酮以固体分散体形式存在于所述保 护剂中。
4.如实施方案1所述的单位剂型，其中用所述保护剂将所述孕酮包衣。5.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂为阳离子聚甲基丙 烯酸酯。6.如实施方案5所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯为基于 二 -Ch-烷基-氨基-CH-烷基甲基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的共聚物。7.如实施方案6所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯为基于甲基丙 烯酸二甲基氨基乙酯与中性甲基丙烯酸Cy-烷基酯的共聚物。8.如实施方案7所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯为基于甲基丙 烯酸二甲基-氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。9.如实施方案8所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙 烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)1 2 1。10.如实施方案1-4中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂为蜡。11.如实施方案10所述的单位剂型，其中所述蜡为巴西棕榈蜡。12.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述颗粒的d9(l粒度为 (250 μ m，例如d9Q粒度为彡200 μ m，优选d9(1粒度为彡175 μ m，例如d9(1粒度为彡150 μ m， 如d9Q粒度为；^ 100 μ m。13.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述颗粒的d9(l粒度为 30-280 μ m,例如 40-250 μ m,例如 50—200 μ m 或 50—150 μ m。14.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述孕酮选自左炔诺孕酮、炔 诺孕酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈 孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地 美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、 孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素以及屈螺酮。15.如实施方案14所述的单位剂型，其中所述孕酮选自屈螺酮、孕二烯酮和地诺孕素。16.如实施方案15所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含0. 25-5mg屈螺酮，例 如Hmg屈螺酮，如屈螺酮，优选2. 5-3. 5mg屈螺酮，最优选约3mg屈螺酮。17.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物选自 纤维素质、树胶、蛋白质、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。18.如实施方案17所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物为纤维素质。19.如实施方案18所述的单位剂型，其中所述纤维素质选自羧甲基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素以及 羟丙基甲基纤维素。20.如实施方案19所述的单位剂型，其中所述纤维素质为羟丙基甲基纤维素或羟 丙基纤维素，优选为羟丙基甲基纤维素。21.如实施方案17所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物合成聚合物。22.如实施方案21所述的单位剂型，其中所述合成聚合物为聚乙烯醇聚乙二醇 (PVA-PEG)共聚物。23.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为(250 μ m，优选彡200 μ m，例如彡150 μ m，更优选彡120 μ m，例如彡100 μ m。24.如实施方案23所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为10-150 μ m，例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,优选 35-90 μ m,更优选 40-80 μ m。25.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型还包含至少一 种雌激素。26.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮、至少一种雌激素和至 少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为< 300 μ m。27.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(1粒度为彡280 μ m ；c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种雌激素和至少一种保护剂， 并且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且d)所述膜基质的厚度为< 300 μ m。28.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物，其中所述水溶性基质聚合物中分 散有，优选分子分散有至少一种雌激素；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并 且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为< 300 μ m。29.如实施方案25-28中任一项所述的单位剂型，其中所述雌激素选自炔雌醇、包 括雌二醇的治疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合 雌激素30.如实施方案四所述的单位剂型，其中所述雌激素选自炔雌醇、雌二醇、雌二醇 氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。31.如实施方案30所述的单位剂型，其中所述雌激素为炔雌醇或雌二醇。32.如实施方案31所述的单位剂型，其中所述雌激素为炔雌醇。33.如实施方案31所述的单位剂型，其中所述雌激素为雌二醇。34.如实施方案25-33中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少一 种表面活性剂。35.如实施方案沈-34中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含至少一种 表面活性剂。36.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中当将所述单位剂型放置于含 有IOml作为溶出介质的37°C pH 6. 0的模拟唾液的烧杯中时，少于25% (w/w)，优选少于 20% (w/w)，更优选少于15% (w/w)，最优选少于5% (w/w)的孕酮在3分钟内从所述单位 剂型中溶出。
37.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其用作药品。38.如实施方案25-36中任一项所述的单位剂型，其用于在雌性哺乳动物中抑制 排卵。39.如实施方案25-36中任一项所述的单位剂型，其用于在雌性哺乳动物中提供 避孕。40.在雌性哺乳动物中抑制排卵的方法，所述方法包括向有此需要的雌性哺乳动 物给药如实施方案25-36中任一项所限定的单位剂型。41.在雌性哺乳动物中提供避孕的方法，所述方法包括向有此需要的雌性哺乳动 物给药如实施方案25-36中任一项所限定的单位剂型。42.如实施方案25-36中任一项所限定的单位剂型，其用于治疗、缓解或预防雌性 哺乳动物中由内源雌激素水平不足引起的身体病症。43.如实施方案42所述的单位剂型，其中所述身体病症选自骨质疏松、头痛、恶 心、抑郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物质密度减少以及增加的骨折风险或 发病率。44.治疗、缓解或预防雌性哺乳动物中由内源雌激素水平不足引起的身体病症的 方法，所述方法包括向有此需要的雌性哺乳动物给药如实施方案25-36中任一项所限定的 单位剂型。45.如实施方案44所述的方法，其中所述身体病症选自骨质疏松、头痛、恶心、抑 郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物质密度减少以及增加的骨折风险或发病率。通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。 实施例实施例1 包含保护剂的颗粒的制备实施例IA 屈螺酮/巴西棕榈錯在60°C下，在2升双层玻璃烧杯中，将80g巴西棕榈蜡(制药级)溶于Ikg正庚烷 中，同时在400rpm下搅拌直至获得澄清的溶液。向该溶液中缓慢添加80g微粉化(d5(1 = 2. 2 μ m ;d9(1 = 4. 8 μ m)的屈螺酮以避免 凝块，同时将搅拌速率调节到600rpm。以20°C /小时的冷却速率将混合物冷却到20°C以获 得含有用巴西棕榈蜡包衣的微粒的药物。将含有屈螺酮的微粒用醋酸纤维素滤膜和玻璃滤器单位过滤。然后将微粒用 300ml乙醇(96% )洗涤以除去正庚烷残留物和未包封的屈螺酮。将过滤后的微粒转移到玻璃碗中，并于30°C下干燥2小时。所得的其中屈螺酮被保护剂包衣的受保护颗粒的批次具有以下粒度。从中可以看 出，对于某些批次所测量的d9(l粒度较高，这是由于二次团聚而造成的。估计一级颗粒的真 实d90粒度值为40 μ m至60 μ m。
权利要求
1.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其 中所述颗粒的d9(1粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为<300 μ m。
2.如权利要求1所述的单位剂型，其中将所述孕酮包埋在所述保护剂中。
3.如权利要求2所述的单位剂型，其中所述孕酮以固体分散体形式存在于所述保护剂中。
4.如权利要求1所述的单位剂型，其中用所述保护剂将所述孕酮包衣。
5.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂为阳离子聚甲基丙烯酸
6.如权利要求1-4中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂为蜡。
7.如权利要求6所述的单位剂型，其中所述蜡为巴西棕榈蜡。
8.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述颗粒的d9(l粒度为<250 μ m，例 如d9Q粒度为< 200 μ m，优选d9Q粒度为< 175 μ m，例如d9(1粒度为< 150 μ m，如d9(1粒度为 (100 μ m。
9.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述颗粒的d9(1粒度为30-280μ m， 例如 40-250 μ m,例如 50-200 μ m 或 50—150 μ m。
10.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述孕酮选自左炔诺孕酮、炔诺孕 酮、炔诺酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈孕 酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美 炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕 二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮、地诺孕素以及屈螺酮。
11.如权利要求10所述的单位剂型，其中所述孕酮选自孕二烯酮、地诺孕素和屈螺酮。
12.如权利要求11所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含0.25-5mg屈螺酮，例如 l-4mg屈螺酮，如屈螺酮，优选2. 5-3. 5mg屈螺酮，最优选约3mg屈螺酮。
13.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物选自纤维 素质、树胶、蛋白质、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。
14.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为<250 μ m， 优选彡200 μ m，例如彡150 μ m，更优选彡120 μ m，例如彡100 μ m。
15.如权利要求14所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为10-150μπι，例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,优选 35-90 μ m,更优选 40-80 μ m。
16.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型还包含至少一种雌 激素。
17.如权利要求16所述的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮、至少一种雌激素和至少一 种保护剂，并且其中所述颗粒的d9(l粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为<300 μ m。
18.如权利要求16所述的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其 中所述颗粒的d9Q粒度为彡280 μ m ；c)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种雌激素和至少一种保护剂，并且 其中所述颗粒的d9Q粒度为彡280 μ m ；d)所述膜基质的厚度为<300 μ m。
19.如权利要求16-18中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含至少一种表面 活性剂。
20.如权利要求16所述的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物，其中所述水溶性基质聚合物中分散有 至少一种雌激素；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂，并且其 中所述颗粒的d9(1粒度为彡280 μ m ；并且c)所述膜基质的厚度为<300 μ m。
21.如权利要求16-20所述的单位剂型，其中所述雌激素选自炔雌醇、包括雌二醇的治 疗可接受的衍生物在内的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇和结合雌激素。
22.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中当将所述单位剂型放置于含有 IOml作为溶出介质的37°CpH 6. 0的模拟唾液的烧杯中时，少于25% (w/w)，优选少于20% (w/w)，更优选少于15% (w/w)，最优选少于5% (w/w)的孕酮在3分钟内从所述单位剂型中 溶出。
23.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其用作药品。
24.如权利要求16-22中任一项所述的单位剂型，其用于在雌性哺乳动物中抑制排卵。
25.如权利要求16-22中任一项所述的单位剂型，其用于在雌性哺乳动物中提供避孕。
全文摘要
本发明涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送组合物，其包含小颗粒，所述小颗粒包含至少一种孕酮和至少一种保护剂。由于所述孕酮在口中的有限释放，所述保护剂提供对孕酮的有效味道掩盖。因此所述孕酮不通过含服途径而是通过肠内(口服)途径吸收。
文档编号A61K9/16GK102119021SQ200980131069
公开日2011年7月6日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月8日
发明者A·丰克, I·特雷贝斯, S·布拉赫特, S·杰纳勒尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司