药物递送系统的制作方法

药物递送系统的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于将治疗活性物质在延长的时间内以预定的、基本上恒定的释放速率控制释放的新型药物递送系统。所述递送系统包含至少一个含有所述治疗活性物质的核、至少一个包住所述核的膜和基本上惰性的材料的中间层，其中所述中间层涂覆于所述核与所述膜之间，或者两个膜层之间。
【专利说明】药物递送系统
[0001] 本发明提供用于将治疗活性物质在延长的时间内以预定的、基本上恒定的释放速 率控制释放的新型药物递送系统。所述递送系统包含至少一个含有一种或多种所述治疗活 性物质的核、至少一个包住所述核的膜和基本上惰性的材料的中间层，其中所述中间层涂 覆于所述核与所述膜之间，或者两个膜层之间。
[0002] 发明背景
[0003] 在文献中已提出数种类型的基于聚合物的控制释放系统及其广泛应用。在大多数 系统中，控制释放速率的机制是基于扩散、化学反应或溶剂活化。
[0004] 扩散控制系统通常可分为储器装置、基质装置和混合装置。
[0005] 储器药物递送装置具有包住活性剂的聚合物膜。所述活性剂可以是固体或液体状 态，并且所述膜可以是微孔性的或无孔的。在活化后，活性物质以可控的速率通过膜扩散。 只要药物的核可以维持饱和的固体或悬浮状态，药物随时间的释放速率就会是恒定的，直 到过量的活性物质耗尽。
[0006] 对于流体溶解度较低的药物，维持饱和状态是困难的。此外，尽管会满足恒定释放 的要求，在最开始和结束时，释放通常不会是恒定的。当将系统置于释放介质中，需要一定 的时间使系统达到稳定状态，并且观察到滞后时间或初始突释（burst)。如果在放置时膜不 含有药物分子，则需要诱导期以使膜饱和。通常在使用前存储了一段时间的储器系统中观 察到突释。在存储期间，药剂使整个膜饱和。当置于释放介质中时，已扩散到膜表面的药剂 立即释放，导致突释效应。另外，因包衣中的小裂隙引起的剂量倾卸（dose dumping)甚至 可在向患者给药之前导致突释。
[0007] 接近释放期结束时，核中溶解的药物的浓度会降低至低于饱和点，因此释放速率 会降低。
[0008] 在基质系统中，药物溶解或分散在聚合物基质中。释放速率通常和经过时间的平 方根成比例。这些系统的释放特性取决于药物的物理特性、药物负载、粒度、药物在聚合物 中的溶解度及其在聚合物基质中的扩散性。此外，装置的形状、表面和扩散的路径长度也是 重要的参数。对于这些系统，由于药物溶质从装置的中心扩散至表面的路径长度增加，释放 速率会随时间降低。所提出的一个用于改善释放一贯性的方法是使用初始药物分布不均匀 的系统，其朝向装置中心的负载浓度更高（Lee，Polymer 25(1984)，ρρ· 973-978)。
[0009] 在混合系统（另一种类型的基质装置）中，将活性物质均匀地分散在被速率限制 膜覆盖的聚合物基质中。药物的释放受聚合物膜和基质二者控制。药物先溶解入核聚合物 中，溶解的药物通过扩散向膜的内表面移动，并在膜中溶解，通过膜扩散到膜的外表面，并 最终分离到周围的介质中。用该系统可以精确地调节释放速率，但是可发生初始突释，并且 到释放期结束时，释放速率通常降低。
[0010] 在罕有的情况中突释可能是最优的递送机制，但其常常是有问题的，因为它是不 可预测的，并且即使所述突释是期望的，也不能有效地控制突释的量。初始的高释放速率可 能导致药物浓度接近或高于体内毒性水平。在突释阶段释放的任何药物也可能在未被有效 利用下代谢和排泄。即使在突释期间没有造成伤害，这些量的药物基本上被浪费，并且无效 率的药物使用可能具有治疗和经济上的效应。
[0011] 已记载在多种聚合物/药物系统中防止或减少突释效应的方法，并且其包括例如 在活性剂的体内使用前的表面提取、使用具有由不同的惰性或可侵蚀聚合物制成的层的双 壁微球，以及通过聚合物包被的外层对载药基质的表面进行修饰（参见如：Xiao Huang and Christopher S Brazel Journal of Controlled Release,73, (2-3),2001,121-136)。不 幸地是，这些方法中的很多都涉及额外昂贵的步骤，这不一定适用于药物并且无论如何都 会导致药物负载百分比降低或引入额外的材料。
[0012] 调节基于聚合物的递送系统中药物物质的释放速率的传统方法为改变不同的参 数，如装置的面积、膜的厚度、核的药物负载、核和膜的材料、封端装置或向膜的聚合物组合 物中掺入填充剂。通过增加填充剂的负载、位阻或扩散路径增加以减慢活性物质的释放。 对于理想的递送系统，预定的释放速率也应在装置的整个寿命期间尽可能保持恒定。这对 于在足够长的治疗有效窗中维持药物的每日剂量，并仍降低向患者给药的药物总量是重要 的。它也能够实现装置中合理低的药物负载，使得在治疗期后对装置的处理问题较少，并符 合环境要求。
[0013] US 5, 660, 848公开了包含基质核、外层以及核与外层之间的中间层的可植入药物 递送装置。所述中间层由多孔聚合材料，优选纤维素或再生纤维素制成。W003/017971公 开了一实施方案，其中药物递送系统包含核和两个不同厚度的用于控制活性剂释放速率的 弹性体膜层。所述弹性体膜优选为硅氧烷系弹性体，例如聚（二甲基硅氧烷）（PDMS)或聚 (环氧乙烷）-PDMS。在US 2005/0214251中公开了用于舌下和皮下给药胰岛素的药物制 齐U。在一个实施方案中，所述制剂可以是膜剂的形式，所述膜剂包含底层和含有活性剂的包 围核层的顶层。
[0014] 发明目的
[0015] 本发明的目的是提供用于将至少一种治疗活性物质在延长的时间内以预定的、基 本上恒定的释放速率控制释放的新型药物递送系统。所述递送系统包含至少一个含有一种 或多种所述治疗活性物质的核、至少一个包住所述核的膜和涂覆于所述核与所述膜之间或 者两个膜之间的惰性材料的中间层。所述中间层能够防止所述核与所述膜之间或者两个膜 层之间的直接接触，但所述中间层不和它们中的任何一个共价结合。优选地，所述中间层包 含固体、悬浮或凝胶形式的不溶性微粒（particulate matter)、微粒、颗粒、晶体、微晶体或 纳米级晶体或者粉末。
[0016] 本发明另一目的是提供没有或仅有极少初始突释的药物递送系统。
[0017] 附图简要说明
[0018] 本发明由以下实例进一步说明，描述本发明的药物递送系统的多种结构。
[0019] 图1是递送系统的示意图，所述递送系统包含含有治疗活性剂的核1、膜2以及含 有惰性微粒并涂覆于核1的外表面和膜层的内表面之间的中间层3。
[0020] 图2图示释放速率的实例。第一释放曲线（菱形，losenges)得自现有技术的被膜 包住的核，第二释放曲线（正方形）得自表面被硅油覆盖的核，并且第三释放曲线（圆形） 得自被二氧化硅微粒覆盖，然后被膜包住的核。通过包被挤出制备所述样品，并且将样品的 末端密封。
[0021] 图3图示释放速率的另一实例。第一释放曲线（菱形）得自现有技术的被膜包住 的核，第二释放曲线（正方形）得自表面被硅油覆盖的核，并且第三释放曲线（圆形）得自 被二氧化硅微粒覆盖，然后被膜包住的核。通过包被挤出制备所述样品，并且将样品的末端 密封。
[0022] 图4图示释放速率的另一实例。第一释放曲线（圆形）得自现有技术的含有左炔 诺孕酮并且被膜包住的核，并且第二释放曲线（正方形）得自含有左炔诺孕酮的核，其中所 述核的表面被滑石微粒包被，并且整个系统被膜包住。通过包被挤出制备所述样品，并且将 样品的末端密封。由左炔诺孕酮在60°C下的加速释放试验的数据计算释放曲线，并且其对 应于5年的释放速率。
[0023] 发明详述
[0024] 通过药物递送系统得到本发明的优点，所述药物递送系统包含至少一个含有一种 或多种治疗活性物质的核、至少一个包住所述核的膜和涂覆于所述核与所述膜之间或者两 个膜层之间的基本上惰性的材料的中间层。所述中间层能够防止所述核与所述膜之间或者 两个膜之间的直接接触，但所述中间层不和它们中的任何一个共价结合。优选地，所述中间 层包含固体、悬浮或凝胶形式的不溶性微粒、微粒、颗粒、晶体、微晶体或纳米级晶体或者粉 末。
[0025] 根据本发明的一实施方案，所述药物递送系统由一个含有至少一种治疗活性物质 的核、涂覆于所述核的表面的中间层以及包住所述核和所述中间层的膜组成。
[0026] 根据本发明的另一实施方案，所述药物递送系统由至少两个核（其中至少一个核 含有治疗活性物质）、至少涂覆于含有所述活性物质的核的表面的中间层，以及包住所述核 和一个或多个所述中间层的膜组成。
[0027] 根据本发明的另一个实施方案，所述药物递送系统由一个含有至少一种治疗活性 物质的核、包住所述核的膜、包住核-膜系统的外膜，以及涂覆于所述膜和外膜之间的中间 层组成。
[0028] 递送系统的任意合适的设计或结构的任意组合都是自然可行的，并且在本发明的 范围内。因此，所述系统可以为多种形状和形式，用于将治疗活性剂以控制的速率向身体的 不同位置给药。本发明可应用于任意类型的制剂，只要其包含含有治疗活性剂的核、至少 一个膜，以及控制治疗活性剂释放的中间层。所述递送系统可例如为植入物、子宫内系统 (IUS)、宫颈内装置（ICD)、阴道环、螺旋线圈或弹簧等的形式。
[0029] 根据本发明，所述中间层包含合适的惰性材料，其涂覆于核的外表面和膜的内表 面之间，或者当有两个或更多个膜时，其涂覆于两个膜层之间。在本文中术语"惰性"或"基 本上惰性"意指未与核或膜材料共价结合的材料，并且其不是聚合物膜。所述中间层防止或 者至少降低所述核与所述膜之间的直接接触，并在所述核与所述膜之间或在两个膜之间形 成两个界面下生成额外的扩散层。在中间层变湿（例如当在靶器官中通过膜吸收外部体液 时）之前，不会发生扩散。由于该原因，在存储期间药物物质不能从核移动到膜层。这会消 除或减少初始突释，并会进一步有助于调节治疗活性物质的释放速率。
[0030] 实际上可用作本发明的药物递送系统中的中间层的示例性惰性材料或材料的组 合（包括固体、悬浮或凝胶形式的不溶性微粒、微粒、颗粒、晶体、微晶体或纳米级晶体或者 粉末）包括无机盐（例如硫酸钙、硫酸镁、碳酸钠、碳酸钙和硫酸钡）、有机盐（如乳酸钠） 和其它有机化合物（例如糖（如单糖和多糖，例如淀粉、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、 微晶纤维素、轻丙基纤维素、轻丙基甲基纤维素、糊精、乳糖、鹿糖、果糖、海藻糖、糖醇、多元 醇及结晶糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、羧甲基纤维素及其盐）、有机非糖（如聚维酮、聚合 物））、二氧化硅以及高表面积的火成二氧化硅和沉淀二氧化硅、滑石、重晶石、立德粉、金属 氧化物（如氧化锌、氧化铁、氧化铝和二氧化钛）、粘土（如高岭土、碎石英、硅藻土）、聚亚 烷基二醇等。所述材料优选在生物液体中不溶胀或仅轻微溶胀。在本发明的药物递送系统 中，所述基本上惰性的材料选自二氧化硅、火成和沉淀二氧化硅以及滑石。
[0031] 递送系统的核基本上由聚合物组合物组成，即，所述核是其中溶解有或分散有一 种或多种治疗活性物质的聚合物基质。所述核的聚合物组合物对于治疗活性物质是可渗透 的。取决于递送系统，所述核可以是实心的或空心的。空心的核可被容易地组装，例如在子 宫内系统的主体上。另外，通过使用空心的核，阴道环的内部所形成的连续的腔降低装置的 总重量，并对环的弹性、柔性和柔软性都有有益的影响，这都可以给予使用者更好的使用舒 适性。所述核也可包含由惰性材料组成的支撑构件（例如聚合物棒或金属线）来修饰所述 核的弹性或柔性。本发明的递送系统也可应用于例如医疗器材（如支架或导管）的表面。
[0032] 根据其中所述递送系统包含两个或更多个核的实施方案，所述核优选被彼此相邻 地放置。隔室的长度可以是相同的或不同的。所述核可以或不可以被隔离膜或被惰性安慰 剂核彼此分隔。
[0033] 所述膜包含对于治疗活性物质是可渗透的聚合物组合物，但优选地其比核的聚合 物组合物的可渗透性低。虽然所述膜可以仅覆盖递送系统的一部分，有利地，它包住整个递 送系统。膜的厚度取决于所使用的材料和活性剂以及所期望的释放曲线，但是通常厚度比 核构件的厚度小。
[0034] 所述膜可由多于一层组成，其中每一层具有一定的厚度，各层的厚度可以是相同 的或不同的。设计、厚度不同或者材料不同或者二者均不同的膜层的组合得到控制活性剂 的释放速率的其它可能性。
[0035] 核、膜和可能的隔离膜或惰性安慰剂隔室的聚合物组合物可以是相同的或不同 的，并且可以表示一种单一的聚合物、多种聚合物的混合物，或者所述聚合物组合物可由彼 此混合的聚合物制成。
[0036] 原则上可使用任意聚合物，不管是生物可降解的或非生物可降解的，只要它是生 物相容的。聚硅氧烷，特别是聚（二甲基硅氧烷）（PDMS)和修饰的聚（二甲基硅氧烷）对 于用作膜或核的材料是非常合适的。合适的材料的其它实例包括但不限于二甲基硅氧烷 和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙 烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯（PTFE)、聚氨酯、热塑性聚 氨酯、聚氨酯弹性体、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚（甲基丙烯酸酯）、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、聚（羟乙基丙烯酸甲酯） (pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羟 基链烧酸酯（polyhydroxy alkanoate)、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚酸酐、聚原酸酯、亲水 性聚合物（如亲水性水凝胶）、交联的聚乙烯醇、氯丁橡胶、丁基橡胶、室温硫化型羟基封端 的有机聚娃氧烧（在固化促进剂（curing catalyst)的存在下加入交联剂后其在室温下变 硬为弹性体，通过在室温下或在升高的温度下的氢化硅烷化（hydrosilylation)而固化的 单组分或双组分二甲基聚硅氧烷组合物）及其混合物。
[0037] 所述材料的结构完整性（特别是膜的结构完整性）可通过加入填充剂（例如二氧 化硅或硅藻土）来增强。所述聚合物也可与其它添加剂混合，例如以调节它们的亲水或疏 水性质，同时要考虑所有的添加剂必须是生物相容的以及对患者无害的。
[0038] 所述核或膜还可包含其它材料，以进一步调节一种或数种治疗物质的释放速率。 为了赋予递送系统的主体期望的物理特性，也可以加入辅助物质，例如表面活性剂、消泡 齐U、增溶剂或吸收阻滞剂（retarder)或任意两种或更多种这样的物质的混合物。另外，可 以将添加剂，如颜料、光泽剂、消光剂、着色剂、云母或等同物添加到递送系统的主体或膜或 二者中，以使所述递送系统具有期望的视觉外观。
[0039] 掺入到递送系统中的治疗活性剂的量可以根据特定的治疗活性剂、物质的预期用 途、期望的释放速率以及期望系统提供治疗的时间而变化。由于对于给药剂量可以制备多 种具有不同尺寸的装置，所以对掺入到装置中的治疗活性剂的量没有严格的上限。
[0040] 下限取决于治疗活性剂的活性和期望的释放时间。对于递送系统的各具体应用， 本领域技术人员能够容易地确定所需的治疗活性剂的量。
[0041] 递送系统中的治疗活性剂的量优选在几乎为零到60wt%之间变化，当它被混入聚 合物中时，优选的量为递送系统重量的10-40wt%。治疗活性剂的量的其它可能的范围是 0.5-60￥七％、5-55￥七％、10-45￥七％、25-60￥七％、40-5(^七％和15-35￥七％。由于在整个使用 期间释放速率是相对恒定的，所以与传统递送系统（其中药物负载通过初始突释被部分消 耗）相比，较少量的药物通常会足以实现必须的给药时间。
[0042] 对于确定的要治疗的病况和确定的物质的治疗活性物质的每日剂量，可以用本发 明的递送系统，特别是通过改变核或膜或二者的聚合物组成，以及通过改变中间层的材料、 层的量和/或特性（例如厚度、尺寸）和微粒的晶形等来实现。为了最优的性能，粒度低于 300微米，优选5到250微米，或20到200微米。此外，其他参数（例如装置的尺寸和形式 以及药物负载）会影响从所述装置中释放的每日剂量。对于各组合，需要一些（但不是过 度的）实验来寻找最合适的参数。
[0043] 根据装置的类型和用途，装置的预期实际寿命从一周到数年变化，例如1年至7 年，优选为1年至5年，或1周至12个月，优选1周至6个月，并且更优选21天至3个月。
[0044] 可通过本领域已知的任意技术来制备本发明的药物递送系统。可将治疗活性剂混 入核材料中，通过模塑、注射模塑、旋转/注射模塑、铸造、挤出（如共挤出）、包被挤出、连续 挤出和/或混合挤出或其它合适的方法处理成期望的形状。
[0045] 可通过用惰性材料将核或膜的表面包住、包被、喷粉（dusting)或平滑化来制备 中间层。例如可将惰性材料的颗粒、微粒、晶体、微晶体、粉末或悬浮液粘附到核的粘性或胶 粘的表面，可用所述材料或用所述材料在合适的溶剂中的悬浮液喷射核或其部分，可将核 浸入这样的悬浮液中，或可以用合适的液体（例如溶剂或硅油）将核的表面润湿，然后将核 浸入惰性材料中，最终使溶剂（如果存在）蒸发。可将惰性固体材料混入本领域已知的载 体材料中或在本领域已知的载体材料中悬浮，所述载体材料例如硅油或硬脂或其它包封材 料，然后将其涂覆于核的表面。
[0046] 可根据已知方法将膜层涂覆于核和中间层上，所述已知方法例如通过使用加压的 气体（如空气）或通过在合适的溶剂（如环己烷、二甘醇二甲醚、丙醇、异丙醇或溶剂的混 合物）中溶胀将预制的、管形成的膜机械拉伸或扩张，或者优选通过挤出、模塑、喷射或浸 入。药物递送系统的末端可通过已知方法结合以制备阴道递送装置。当期望递送系统为棒 或含药胶囊的形式（例如植入物或子宫内系统），核-膜棒的末端可在挤出过程期间或通过 使用粘合剂进行密封。
[0047] 实验
[0048] 用包含左诀诺孕酮的植入物来证明控制和精确调整释放速率以及控制初始突释 效应的能力。制备包含中间层的核，以及包含中间层和膜的核，并将结果与相应的含有膜但 不含有任何中间层的核对比。通过包被挤出制备样品，并且将样品末端密封。
[0049] 核中治疗活性剂的含量为50wt% (重量百分比），并且在挤出前，用混合器将药剂 混入弹性体中。
[0050] 在实验中所使用的核的直径为2. 0mm，并且长度为20mm。膜的厚度为0. 3mm。
[0051] 结果示于图2和图3中，y轴显示每日体外释放速率，X轴显示天数，其中菱形表示 现有技术的被膜包住的核的结果，正方形说明表面被二氧化硅微粒覆盖的核的结果，并且 圆形表示被二氧化硅微粒覆盖，并被膜包住的核的结果。
[0052] 本发明还通过使用滑石作为中间层进行测试。结果示于图4中，y轴显示每日体 外释放速率，X轴显示天数，其中菱形表示现有技术的含有左炔诺孕酮并且被膜包住的核的 结果，并且正方形表示含有左炔诺孕酮，核的表面被滑石微粒包被，并且整个系统被膜包住 的核的结果。通过包被挤出制备所述样品，并且将样品的末端密封。由左炔诺孕酮在60°C 下的加速释放试验的数据计算释放曲线，并且其对应于5年的释放速率。
[0053] 结果表明，与参比样品相比，包含中间层的样品具有较低的初始剂量以及在相对 长的时期内较低的每日剂量，并且对于包含中间层和包住核与所述中间层的膜二者的样 品，所述降低更加增强。此外，如从图2-4可见，与参比样品相比，包含中间层和膜的样品具 有令人惊奇的活性药物物质的恒定释放速率。
[0054] 下面在下述非限制性实施例中更详细地描述对本发明。
[0055] 实施例1
[0056] 核的制备
[0057] 将50重量份的左炔诺孕酮和50重量份的聚（二甲基硅氧烷与乙烯基甲基硅氧 烷）及1.2重量份的二氯过氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物（50 %的二氯过氧化苯甲 酰）用2-辊式捏合机混合。将混合物挤出为外径2. 0_的棒状形式，并将其通过在+150°C 下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将所得的棒切成长度为20mm的核。
[0058] 将一部分核用薄层硅油处理，并将其用二氧化硅微粒层覆盖，而将另一部分核用 滑石层覆盖。将参比核保持不动，无任何包衣。
[0059] 膜的制备
[0060] 将9份PE0-b-PDMS、89份二氧化硅填充的聚（二甲基硅氧烷与乙烯基甲基硅氧 烷）、10ppm Pt催化剂（反应物的）、0.03份抑制剂（乙炔基环己醇），以及大约2份聚（氢 甲基硅氧烷与二甲基硅氧烷）交联剂在2-辊式捏合机中混合。将膜材料在上述制备的核 (即一部分用二氧化硅层、滑石层包被的核，以及无任何中间层的核）上通过将它们连续插 入穿过模具中的内喷嘴来进行包被挤出。所得膜的壁厚为0. 3mm。
[0061] 实施例2.子宫内递送系统的制备
[0062] 将50重量份的左炔诺孕酮和50重量份的聚（二甲基硅氧烷与乙烯基甲基硅氧 烷）及1. 2重量份二氯过氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物（50%的二氯过氧化苯甲酰） 用2-辊式捏合机混合。将混合物挤出为外径2.0_并且壁厚0.5_的管状形式。将挤出 物通过在+150°C下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将所得的管切成长度为20mm 的核。
[0063] 将核用薄层硅油处理，并将其用滑石层覆盖。将根据实施例1制备的膜材料在核 上包被挤出。所得膜的壁厚为〇.3mm。
[0064] 将管状储器在环己烷中溶胀，并将其安装在T形IUS主体的垂直杆上。使环己烷 蒸发。将储器的末端通过使用硅酮胶密封。
[0065] 实施例3.阴道递送系统的制备
[0066] 将50重量份的左炔诺孕酮、50重量份的聚（二甲基硅氧烷与乙烯基甲基硅氧烷） 及1. 2重量份的二氯过氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物（50 %的二氯过氧化苯甲酰） 用2-辊式捏合机混合。将混合物挤出为外径2. 8_的核，并将其通过在+150°C下加热15 分钟来固化，在此期间发生交联。将交联的核切成167mm的长度。
[0067] 将99份二氧化硅填充的聚（二甲基硅氧烷与乙烯基甲基硅氧烷）、10ppm Pt催化 剂（反应物的）和〇· 03份抑制剂（乙炔基环己醇），以及大约0· 6份聚（氢甲基硅氧烷与 二甲基硅氧烷）交联剂在2-辊式捏合机中混合。将膜材料在上述制备的核上包被挤出。所 得膜的壁厚为〇. 23mm。
[0068] 通过使用生物相容的粘合剂或者优选通过使用外径为1. 2mm、10mm长的聚乙烯 棒作为偶联装置，将膜包被的核的末端连接在一起为封闭的系统。将粘合剂（Nusil Med 1-4213)涂在偶联装置的另一端，将聚乙烯棒推入到核中大约5mm。用相同的粘合剂涂擦 核-膜管的横截表面和偶联装置的另一端，将核-膜系统的另一端推入聚乙烯棒，使得 核-膜系统的末端相互接触。将粘合剂在l〇〇°C下固化1小时。
[0069] 药物释放试验
[0070] 植入物的药物释放速率在体外如下测量：
[0071] 将子宫内递送系统以垂直的位置放入不锈钢容器中，将含有装置的容器置于包含 250ml溶出介质的玻璃瓶中。将玻璃瓶在37°C，100rpm的振荡水浴中振荡。取出溶出介质， 并以预定的时间间隔用新鲜的溶出介质替换，通过使用标准HPLC方法分析所释放的药物 的量。选择溶出介质的浓度和介质变化（取出和替换）的时刻，使得在测试期间维持漏槽 条件。
[0072] 虽然已就具体的实施方案和应用对本发明进行描述，本领域普通技术人员可根据 该教导在不脱离本发明的精神或超出本发明的范围下得到另外的实施方案和修饰。因此， 要理解，本文中的附图和说明以举例的方式提供以便于对本发明的理解，而不应将其解释 为限制本发明的范围。
【权利要求】
1. 药物递送系统，其包含至少一个含有一种或多种治疗活性物质的核，以及至少一个 包住所述核的膜，所述药物递送系统的特征在于所述系统还包含未与所述核或所述膜共价 结合的基本上惰性的材料的中间层，并且其中所述基本上惰性的材料选自二氧化硅、火成 二氧化硅和沉淀二氧化硅以及滑石。
2. 如权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于所述基本上惰性的材料包括固体、 悬浮或凝胶形式的不溶性微粒、微粒、颗粒、晶体、微晶体或纳米级晶体或者粉末。
3. 如权利要求1或2所述的药物递送系统，其特征在于所述基本上惰性的材料的中间 层涂覆于所述核与所述膜之间。
4. 如权利要求1或2所述的药物递送系统，其特征在于所述基本上惰性的材料的中间 层涂覆于两个膜层之间。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物递送系统，其特征在于所述系统是阴道递送系 统、植入物、子宫内递送系统、宫颈内递送系统、螺旋线圈或弹簧。
【文档编号】A61K47/02GK104144702SQ201380006458
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年1月22日 优先权日:2012年1月23日
【发明者】H·吕蒂凯宁, H·尤卡赖宁 申请人:拜尔公司