作为akt激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为Pi3K/Akt通路的有效抑制剂的式(I)的化合物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途。
【专利说明】作为AKT激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶 发明领域
[0001] 本发明涉及取代的吡唑并嘧啶化合物、其制备方法以及其用途。
【背景技术】
[0002] 在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450, 000人死亡。尽管在确认癌症的一 些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其它治疗 方式。具体地，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。
[0003] 癌症是起因于具有获得性功能能力（如存活性/抗细胞凋亡的增强和无限的增殖 潜力）的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌 症疗法的药物。
[0004] 已证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一条通路包括受体酪氨酸激酶，如血 小板衍生的生长因子受体（PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体（HER2/3)或胰岛素样生 长因子1受体（IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3K)/ Akt通路。磷脂酰肌醇3-激酶（Pi3K)/Akt蛋白激酶通路对控制细胞生长、增殖和存活至 关重要，其促使肿瘤发展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶 Aktl (PKB a )、Akt2 (ΡΚΒ β )和Akt3 (ΡΚΒ γ )的Akt (蛋白激酶B ;PKB)对于治疗干预受到高 度关注。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因 PTEN(磷 酸酶和张力蛋白同系物）（其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用）调节。
[0005] Pi3K/Akt通路调节基本的细胞功能（例如转录、翻译、生长和存活），并且涉及包 括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在广泛的肿瘤实体（如乳腺癌和前列腺癌）中，此通路常 被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶（如EGFR、HER2/3)， 受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能 缺失变体，如PTEN缺失。与可能除了 p53和视网膜母细胞瘤通路之外的人类癌症中的任何 其它通路相比，该通路更频繁地成为基因组改变（包括突变、扩增和重排）的靶标。Pi3K/ Akt通路的改变触发促进肿瘤发展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。
[0006] 激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢（其使脂质 前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程）。具有过度激活的Akt的这些 代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变（Warburg效应）的恶性肿瘤。论及此方面， 尽管生长条件不利（例如葡萄糖耗竭或缺氧），Pi3K/Akt通路仍然被认为对存活至关重要。
[0007] 激活的PI3K/Akt通路的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡（凋亡），因此 被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/ Akt通路，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节数种靶标，如BAD、 GSK3或FKHRL1 (它们影响不同的信号转导通路，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动）。该 Pi3K/Akt通路还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt通 路可同时抑制肿瘤细胞的增殖（例如通过抑制代谢效应）并使其对促凋亡剂敏感。
[0008] Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物（如Trail、喜树碱和多柔比星）敏 感。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制（molecular apperations)，Akt抑制剂还可在单一 疗法中诱导凋亡性细胞死亡。
[0009] 从W02008/070016已知三环的Akt抑制剂，声称它们是非特异性Akt激酶抑制 齐U。未公开任何具体化合物的数据。在W02009/021990、W02010088177、W02010104705、 W02010114780、W02011033265、W02011055115中公开了不同的Akt抑制剂。在最近的公开 内容中，Y. Li等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836及其中所引文献）详述了发 现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况（如癌症）中的潜在应用，因 此仍然特别期望提供新的Akt抑制剂。
【发明内容】
[0010] 以上问题的解决方案是提供改善的Akt抑制剂，从而当前的化合物具有改善的药 物代谢动力学性质。现已发现下文详述的新的取代的吡唑并嘧啶化合物是具有改善的药物 代谢动力学性质的Akt抑制剂。
[0011] 根据第一方面，本发明涉及权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的 N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的 盐，
【权利要求】
2.权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 R1为氢、1-6C-烷基， 其中所述基团任选地被卤素取代一次或多次， R2为氢， R3为氢、1-6C-烷基， 其中所述基团任选地被卤素取代一次或多次， R4为任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代的苯基， R5为氢， R6为氢， X 为-CH2_， y 为-ch2-、-ch(oh)-。
3. 权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 R1为氢、1-3C-烷基， 其中所述基团任选地被卤素取代一次或多次， R2为氢， R3为氢、1-3C-烷基， 其中所述基团任选地被卤素取代一次或多次， R4为苯基， R5为氢， R6为氢， X 为-CH2_， y 为-ch2-。
4. 权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 R1为氢、任选地被氟取代的1_3C_烧基， R2为氢， R3为氢或任选地被氟取代的1-3C-烷基， R4为苯基， R5为氢， R6为氢， X 为-CH2_， y 为-ch2-。
5. 权利要求1的式（I)的化合物，其选自： 1-[4-(5, 7-二甲基-3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基]环丁胺， 1-[4-(5, 7-二乙基-3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）苯基]环丁胺， 1-{4-[3_苯基-5, 7-双（三氟甲基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]苯基}环丁胺。
6. 权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
7. 权利要求6的通式⑴的化合物的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病和/或对 诱导凋亡有响应的病症。
8. 权利要求7的通式⑴的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导凋 亡有响应的病症为良性瘤或恶性瘤。
9. 权利要求7的通式（I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病为癌症。
10. 权利要求9的通式（I)的化合物的用途，其中所述癌症为乳腺癌。
11. 药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物和至少一 种药学上可接受的助剂。
12. 权利要求11的组合物，其用于治疗良性瘤或恶性瘤。
13. 权利要求11的组合物，其用于治疗癌症。
14. 组合，其包含一种或多种选自权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物的第一活 性成分，以及一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。
【文档编号】A61K31/519GK104066736SQ201380006343
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2012年1月10日
【发明者】L·贝尔法克尔, W·斯科特, A·哈格巴尔特, H·雷温克尔, O·波利茨, R·诺伊豪斯, U·伯默 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳医药股份有限公司