专利名称：鼻喷制剂的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种鼻喷制剂的质量控制方法。
背景技术：
鼻喷制剂是一种通过呼吸道给药的制剂。由于鼻腔具有良好的血液供应，较 大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。同时由于鼻腔给药 的这种特点，鼻喷制剂颗粒大小分布对于呼吸道给药效果的影响很大，因此，对 药物、辅料、载体的颗粒分布、表面性质以及装置、配方、工艺，对产品使用后 形成的颗粒分布的影响进行定性、定量的表征，至关重要。现有鼻喷制剂质量标 准为中国药典二部关于喷剂部分的要求，只对总喷次，每喷喷量，装量差异等进 行了基本的规定。现行的中国药典方法只能监测出颗粒的大小分布，而对吸入颗 粒将沉积在何处，各个部位的沉积量无法作出评价。但是，作为评价鼻喷制剂质 量的最重要参数是雾滴粒度分布的测定，而目前国际采用激光衍射粒度仪对颗粒 粒度进行检测，可以测量颗粒的粒度分布和累积分布，建立时间粒度曲线图，检 测喷出的雾型，包括横向和纵向的雾型。中国药典中未对鼻喷制剂的含量均一度 有所规定，而该项目的评估不仅就单一容器各个使用阶段的药物含量均一性，及 容器之间和批次之间的含量均一性进行评估，还可以从整体上反映处方、生产工 艺等因素变化对给药剂量的影响。针对鼻喷制剂标准的量化要求，相对将鼻喷制 剂各项监测指标控制在较窄的范围内，提升鼻喷制剂标准，从而将能够从更多的 参数上分析、评价、控制药品的质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，探讨影响颗粒分布的因 素，建立鼻喷制剂质量控制方法。
本发明提供了一种鼻喷制剂质量控制方法，该质量控制方法建立了下列标
准
(1)鼻喷制剂的雾滴粒度
①累积分布达到10%时所对应的雾滴粒径，DSD (0.1)的范围为15ym-50 y m;② 累积分布达到50%时所对应的雾滴粒径，DSD (0.5)的范围为40u m~110
③ 累积分布达到90%时所对应的雾滴粒径，DSD(0.9)的范围为75 u m -250
u m;
④ 喷雾剂雾滴分布的跨度Span值为0-2.5; (2)鼻喷制剂的雾形
喷雾的横截面雾形喷雾横截面的喷雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值 为1-1.6;
喷雾纵截面雾形喷雾纵截面的喷雾与喷嘴之间的角度为90±5度；喷雾的 长度不小于2-7cm;喷雾的锥角为10°-40°，所述喷雾的锥角为喷雾纵截面观察 到的喷雾所形成扇形的夹角；
(3) 鼻喷制剂进入气管及肺部的物质占喷出总物质的比例为0-5%;
(4) 鼻喷制剂渗透压为280-370mOsmmol/L;
(5) 鼻喷制剂相对密度在为1.00-1.05g/ml;
(6) 鼻喷制剂含量均一度为85%-115%。
所述喷雾的横截面的喷雾最长轴长度为喷雾的横截面上通过质心或重心的 最远的两点间的距离；其中，喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为 3cm时为6.3mm 33mm，喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为6cm 时为16.2mm 66mm。
本发明基于下列试验 试验例一
以氟替卡松鼻喷制剂为样品，检测雾滴粒度取氟替卡松鼻喷制剂样品3
瓶，喷头距检测中心的距离分别为3cm、 6cm、 12cm，取三次试验的平均值。 检测时间10s
3cmAverage DSD(O. 1):38. 18
Average DSD(O. 5):86. 42
Average DSD(O. 9):150. 05
Span:1. 29
6cmAverage DSD(O. 1):37. 57
412cm
Average
Average
Span:
Average
Average
Average
Span:
DSD(O. 5) DSD (0.9)
DSD(O. 1) DSD(O. 5) DSD (0.9)
85. 93 154. 97
1. 37 46. 52 99. 54 184. 01
1. 38
其中Average DSD指平均雾滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 38.18 ，指小于38.18 u m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的10%。
Average DSD (0.5): 86.42 u m，指小于86.42 y m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的50%。
Average DSD (0.9): 150.05 um， 指小于150.05 n m的雾滴体积占所有检测到 的雾滴体积的90%。
Span指分布区间或分布跨度
Span: 1.29指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0.5) =(150.05-38.18) /86.42=1.29
试验例二，以曲安耐得鼻喷制剂为样品检测雾滴粒度取氟替卡松鼻喷制剂样品
3瓶，喷头距检测中心的距离分别为3cm、 6cm、 12cm，取三次试验的平均值。
检测时间0.030s
3 cmAverageDSD(O.1)24. 63
AverageDSD(O.5)53. 52
AverageDSD(O.9)97. 40
Span:1. 36
6cmAverageDSD(O.1)30. 22
AverageDSD(O.5)55. 08
AverageDSD CO-9)94.80
Sp如1. 17
12cmAverageDSD (0.1)38. 77
AverageDSD(O.5)77. 45
AverageDSD(O.9)160. 87
Span:1. 58
其中Average DSD指平均雾滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 24.63 u m ，指小于24.63 u m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的10%。
Average DSD (0.5): 53.52 w m， 指小于86.42 y m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的50%。
Average DSD (0.9): 97.40 u m，指小于150.05 u m的雾滴体积占所有检测到的雾滴体积的卯％。
Span指分布区间或分布跨度
Span: 1.36指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0.5) =(97.40-24.63) /53.52=1.29
试验例三，以莫米他松鼻喷制剂为样品检测雾滴粒度取氟替卡松鼻喷制剂样品 3瓶，喷头距检测中心的距离分别为3cm、 12cm，取三次试验的平均值。
检测时间0. 030s
Average DSD(O. 1)19.04
Average DSD(O. 5)51.10
Average DSD(O. 9)156.93
Span:2.70
Average DSD(O. 1)20.38
Average DSD(O. 5)44.15
Average DSD (0.9)108.34
Span:1.99
其中Average DSD指平均雾滴粒度(Average droplet size distribution)
Average DSD (0.1): 19.04ym ，指小于19.04 u m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的10%。
Average DSD (0.5): 51.10nm， 指小于51.10y m的雾滴体积占所有检测到的 雾滴体积的50%。
Average DSD (0.9): 156.93 um, 指小于156.93 u m的雾滴体积占所有检测到 的雾滴体积的90%。
Span指分布区间或分布跨度
Span: 1.36指[Average DSD (0.9) - Average DSD (0.1) ]/Average DSD (0,5) =(156.93-19.04) /51.10=2.70
通过上述试验，鼻喷制剂质量控制中，对雾滴粒度的标准为描述喷雾剂小雾滴
所占的比例，Average DSD (0.1)的值在15 u m-50 u m。 Average DSD (0.1)的 值等于15um时，说明10%的雾滴可能进入呼吸道，细微雾滴过多增加药物进 入呼吸道的机会，可能引发不良反应。随着Average DSD (0.1)值的增大，可能 进入气管及肺部的雾滴量相应减少。
描述喷雾剂雾滴的总体粒度特征，Average DSD (0.5)的值在40 y m~110 w m之 间。Average DSD (0.5)值过大，喷雾剂喷出的雾滴过大，不利于鼻腔粘膜对药 物的吸收；Average DSD (0.5)值过小 喷雾剂喷出的雾滴过小，进入气管及肺 部的量相应增加，可能引发不良反应。
描述喷雾剂大雾滴所占的比例，Average DSD (0.9)的值在75 y m -250um。 Average DSD (0.9)值过大(大于250um)，大雾滴占的比例过大，鼻腔粘膜易 吸收的药物量相应减少。
描述喷雾剂雾滴分布的跨度，Span值大于0，小于2.5。 Span越小，雾滴粒度分布越集中，Span越大，雾滴粒度分布越分散。Span值越小表明喷雾的质量越可 控，在Average DSD (0.5)值一定的条件下，Span值越小越好。
试验例四，以氟替卡松鼻喷制剂为样品检测颗粒分布利用Anderson八级撞击 取样器，模拟人体呼吸道系统检测各部位颗粒分布，从而保证药物吸入量。
小于9 ii m的粒子占的质量比例0.11 %
试验例五，以曲安耐得鼻喷制剂为样品检测颗粒分布利用Anderson八级撞击 取样器，模拟人体呼吸道系统检测各部位颗粒分布，从而保证药物吸入量。
小于m的粒子占的质量比例 0.36%
试验例六，以莫米他松鼻喷制剂为样品检测颗粒分布利用Anderson八级撞击取 样器，模拟人体呼吸道系统检测各部位颗粒分布，从而保证药物吸入量。
小于9um的粒子占的质量比例 0.09%
通过上述试验，鼻喷制剂质量控制中喷雾剂进入气管及肺部的物质占喷出总物 质的比例应在0-5%之间，越小越好。空气动力学粒径小于9wm的雾滴可能进 入气管及肺部，希望空气动力学粒径小于9um的雾滴越少越好，通过Andersen 实验测定进入气管及肺部的雾滴所含物质占总的喷出物质的比例。该比例值不应 大于5%，即空气动力学粒径小于9ym的雾滴所含的物质不大于总的喷出物质 的5%。
试验例七，以氟替卡松鼻喷制剂为样品检测雾型指喷雾剂喷雾雾形，包括 喷雾横截面，喷雾纵截面。采用激光粒度分析仪对鼻喷制剂的雾型可控，保证鼻 喷制剂在鼻腔内的均匀附着，从而保证最大限度的给药剂量。
平均最长轴(mm) 21 20. 7 36. 1 35. 6
长轴与短轴比例 1. 4 1. 3 1. 3 1. 3
喷雾方向 开始阶段 末尾阶段
与喷口平均角度(。) 87. 5 87. 6
喷雾锥角(°) 19. 7 21.0
试验例八，以莫米他松鼻喷制剂为样品检测雾型指喷雾剂喷雾雾形，包括喷雾 横截面，喷雾纵截面。采用激光粒度分析仪对鼻喷制剂的雾型可控，保证鼻喷制 剂在鼻腔内的均匀附着，从而保证最大限度的给药剂量。
平均最长轴(mm)长轴与短轴比例
段段段段
开末开末喷雾方向 与喷口平均角度C) 喷雾锥角(°) 开始阶段 93. 2 26. 1
末尾阶段 91.1 22.6
通过上述试验，鼻喷制剂质量控中，鼻喷制剂雾形的标准为喷雾横截面雾
形的喷雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值1-1.6，喷雾纵截面雾形喷雾纵截 面雾形喷雾纵截面的喷雾与喷嘴之间的角度为90° ±5°;喷雾的长度不小于一定 值(2cm-7cm);喷雾的锥角在一定的范围内(10°-40°)。
喷雾横截面
喷雾最长轴长度，指喷雾的横截面上通过质心或重心的最远的两点间的距离。
其中喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为3cm时应为 6.3mm 33mm。喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为6cm时应为 16.2mm 66mm。喷雾最长轴长度过长，喷雾横截面过大，药物到达鼻腔内部的 药物量减少，不利于发挥治疗作用。喷雾最长轴长度过短，喷雾横截面过小，药 物到达鼻腔内部的面积过小，不利于发挥治疗作用。
喷雾最短轴长度，指喷雾的横截面上通过质心或重心的最近的两点间的距 离。用来与喷雾最长轴长度比较，
喷雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值说明描述喷雾横截面的形状。喷 雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值在1-1.6，值越接近l，喷雾横截面越接近 正圆，喷雾剂质量越好。喷雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值过大时，在不 同的方向药物分布不均匀，影响疗效。
喷雾纵截面
喷雾与喷嘴之间的角度
描述喷雾的方向性喷雾与喷嘴之间的角度应为85±5度，优选近90度。 喷雾与喷嘴之间的角度过大时，在不同的方向药物分布不均匀，影响疗效。
喷雾在距离喷嘴lcm处的宽度描述喷雾的形状。离喷嘴lcm处喷雾的宽 度应在一定的范围之内(0.5cm-1.5cm)。过宽，药物到达鼻腔内部的药物量减少， 不利于发挥治疗作用。过窄，药物到达鼻腔内部的面积过小，不利于发挥治疗作
4 4 4 6
5 7
2 2
4 71
4 3
段段段段
阶阶阶阶
始尾始尾
开末开末用。
喷雾的长度描述喷雾能够达到的距离。喷雾的长度应不小于一定值
(2-7cm)。过小，喷雾不能达到治疗部位。
喷雾的锥角描述喷雾的形状。喷雾的锥角应在10-40度内。过大，药物到
达鼻腔内部的药物量减少，不利于发挥治疗作用。过小，药物到达鼻腔内部的面 积过小，不利于发挥治疗作用。喷雾的锥角为喷雾过程中所覆盖的喷雾角度。
试验例九，以曲安耐得鼻喷制剂为样品检测渗透压
渗透压 324mOsmmol/L
试验例十，以莫米他松鼻喷制剂为样品检测渗透压
渗透压 315mOsmmol/L
人体的血浆渗透压在300mOsmmol/L左右，因此鼻喷的毫渗透压摩尔浓度接近 300mOsmmol/L ，从而降低高渗溶血机率。 一 般控制鼻喷渗透压在 280-3 70mOsmmol/L。
试验例十一，以氟替卡松鼻喷制剂为样品检测密度
密度 1.026
试验例十二，以曲安耐得鼻喷制剂为样品检测密度
密度 1.040
在喷雾剂制备过程中有可能带入气泡，带入的气泡会影响喷雾剂的质量。喷雾剂 的密度与气泡的量呈负相关，气泡越多，喷雾剂的密度越小。通过测定喷雾剂的 密度控制喷雾剂中的气泡。 一般控制鼻喷密度在1.00-1.05g/ml。
试验例十三，以氟替卡松鼻喷为样品监测含量均一度在前期、后期各取5个喷 次，并对每个喷次进行含量测定，根据试验结果确定含量均一度
9单喷主药量与标示主药量比值(％)
102.08
100.00 前期 99.70
103.59
99.49
均值99.50
100.46 96.73
后期 96.80
99.55
96.56
可以评估单一容器前期和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间 的均一性，从而在整体上反映制剂处方、生产工艺等因素变化对给药剂量的影响。 鼻喷制剂含量均一度要求在85%-115%。
本发明通过控制鼻喷制剂剂量的相对标准偏差影响疗效，控制鼻喷制剂的雾 粒、雾型及分布，对决定进入肺部的细小颗粒比例可控。通过对这些条件的控制 提高鼻喷制剂标准，使密度、渗透压、含量均一度达到稳定，进而达到可控条件， 从而加强鼻喷制剂治疗的稳定性。
具体实施例方式
实施例l，以氟替卡松鼻喷为样品质量控制检测 1)检测雾滴粒度
检测时间10s
3cm Average DSD(O. 1) : 18.08
Average DSD(O. 5) : 45. 15 Average DSD (0.9) : 97.876cm
12cm
Span:1. 77
Average DSD(O. 1)22. 97
Average DSD(O. 5)41. 22
Average DSD (0.9)83. 50
Span:1. 47
Average DSD(O. 1)31. 77
Average DSD(O. 5)54. 26
Average DSD (0.9)83. 60
Span:0. %
2)检测颗粒分布利用Anderson八级撞击取样器，模拟人体呼吸道系统检; 各部位颗粒分布
小于9 n m的粒子占的质量比例 0. 10%
3)检测雾形采用激光粒度分析仪对鼻喷制剂的雾型进行检测。
平均最长轴(mm)长轴与短轴比例 19.1 1.4 17.1 1.4
30.4 1.3
31.5 1.5
喷雾方向 开始阶段 末尾阶段
与喷口平均角度c)
91. 0 88.2
喷雾锥角(°) 15.4 16. 3
4)检测含量均一度
单喷主药量与标示主药量比值(％)
前期
后期
105.01
104.91
101.31
102.91
105.61
104.98
101.39
102.23
101.86
101.03
均值
103. 13
段段段段
阶阶阶阶
始尾始尾
开末开末
m5)检测渗透压:
320mOs腿ol/L
6)检测密度:
密度
1. 037
试验例2:以曲安耐得鼻喷为样品，质量控制检测 1)检测雾滴粒度
检测时间10s
3 cmAverage DSD(O. 1)18. 54
Average DSD(O. 5)49. 37
Average DSD (0.9)98. 54
Span:1.62
6 cmAverage DSD(O. 1)19. 94
Average DSD(O. 5)43. 01
Average DSD(O. 9)87. 76
Sp朋1. 58
12cmAverage DS緣1)26. 39
Average DSD(O. 5)54. 63
Average DSD (0.9)88. 82
Span :1. 14
2) 检测颗粒分布利用Anderson八级撞击取样器，模拟人体呼吸道系统检测各 部位颗粒分布
小于9 u m的粒子占的质量比例 0. 0%
3) 检测雾形采用激光粒度分析仪对鼻喷制剂的雾型进行检测
平均最长轴(mm)长轴与短轴比例 17.7 1.4
15.3 1.4
28.4 1.3
30.5 1.4
段段段段
开末开末
m
12喷雾方向 开始阶段 末尾阶段
与喷口平均角度(°) 90.8 87. 2
喷雾锥角(°)
14. 6
15. 3
4)检测
均一J
单喷主药量与标示主药]
105.41 103. 83
前期 102.05 102.14 101. 22 101. 58
100.42 后期 100.05
100. 62 99. 82
:比值(％)
5)检测渗透压:
6)检测密度:
渗透压
均值
101. 71
311m0s腿ol/L 1. 041
含〗
试验例3:以莫米他松鼻喷为样品，质量控制检; 1)检测雾滴粒度
检测时间10s 3cm
6cm
12cm
AverageDSD(O.1)19. 15
AverageDSD(O.5)49. 54
AverageDSD(O.9)116.66
Span:1. 97
AverageDSD(O.1)21. 10
AverageDSD(0.5)43. 46
AverageDSD(O.9)91. 57
Span:1. 62
AverageDSD(O.1)25. 92
AverageDSD(O.5)55. 07
AverageDSD(O.9)91. 37
Span:1. 19
2)检测颗粒分布利用Anderson八级撞击取样器，模拟人体呼吸道系统检测各
13小于9 u m的粒子占的质量比例 0. 06%
3)检测雾形采用激光粒度分析仪对鼻喷制剂的雾型进行检5
平均最长轴(mm)长轴与短轴比例 16.7 1.5
20.0 1.3 29.9 1.4
30.1 1.4
喷雾方向 开始阶段 末尾阶段
与喷口平均角度(°) 90. 5 89. 5
喷雾锥角(°) 15. 1 15. 9
4)检测含量均一度:
单喷主药量与标示主药量比值(％)
103. 23
前期
后期
98.98 99. 29 99. 60 99. 37
99. 74 98. 71
100. 80 100. 22 101.39
均值 100. 14
5)检测渗透压:
318m0s鹏ol/L
6)检测密度:
1. 036
段段段段
阶阶阶阶
始尾始尾
开末开末
m
权利要求
1、一种鼻喷制剂质量控制方法，其特征在于该质量控制方法建立了下列标准(1)鼻喷制剂的雾滴粒度①累积分布达到10％时所对应的雾滴粒径，DSD0.1的范围为15μm-50μm；②累积分布达到50％时所对应的雾滴粒径，DSD0.5的范围为40μm～110μm；③累积分布达到90％时所对应的雾滴粒径，DSD0.9的范围为75μm-250μm；④喷雾剂雾滴分布的跨度Span值为0-2.5；(2)鼻喷制剂的雾形喷雾的横截面雾形喷雾横截面的喷雾最长轴的长度与最短轴的长度的比值为1-1.6；喷雾纵截面雾形喷雾纵截面的喷雾与喷嘴之间的角度为90±5度；(3)鼻喷制剂进入气管及肺部的物质占喷出总物质的比例为0-5％；(4)鼻喷制剂渗透压为280-370mOsmmol/L；(5)鼻喷制剂相对密度为1.00-1.05g/ml；(6)鼻喷制剂含量均一度为85％-115％。
2、 根据权利要求1所述的一种鼻喷制剂质量控制方法，其特征在于所述喷 雾的横截面的喷雾最长轴长度为喷雾的横截面上通过质心或重心的最远的两点 间的距离；其中，喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为3cm时为 6.3mm 33mm，喷雾最长轴长度在喷头距检测点或检测面的距离为6cm时为 16.2mm 66mm。
3、 根据权利要求1所述的一种鼻喷制剂质量控制方法，其特征在于所述喷 雾纵截面喷雾的长度不小于2-7cm;喷雾的锥角为10。-40°,所述喷雾的锥角为 喷雾纵截面观察到的喷雾所形成扇形的夹角。
全文摘要
本发明公开了一种鼻喷制剂的质量控制方法，本发明建立了对鼻喷颗粒分布、雾型和吸入剂的分布的控制标准。本发明的质量控制方法提高了鼻喷制剂质量控制的准确性和有效性，本发明通过控制鼻喷制剂的雾粒、雾型及分布以及进入肺部的鼻喷制剂细小颗粒比例。从而提高鼻喷制剂标准，使鼻喷制剂密度、粘度、持恒悬浮度达到稳定的可控条件，加强鼻喷制剂治疗的稳定性。有利于实现对鼻喷制剂质量的有效控制。
文档编号G01N33/15GK101592647SQ20081003812
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月28日 优先权日2008年5月28日
发明者夏春秀, 曾昭氚, 王晓飞, 杰 田 申请人:上海复星普适医药科技有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司