[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(环戊基氨基)-9h-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)]甲基 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新颖的无水多晶型物形式的[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)]甲基硝酸酯(化合物A)。本发明还提供了制备无水多晶型形式的化合物A的方法。
【专利说明】[(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(环戊基氨基)-9H-嘌 呤-9-基)-3, 4-二羟基四氢映喃-2-基)]甲基硝酸酯的 无水多晶型物及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明提供了新颖的无水多晶型物形式的[(2R,3S,4R,5R) -5- (6-(环戊基氨 基)-9H-嘌呤-9-基)-3, 4-二羟基四氢呋喃-2-基)]甲基硝酸酯(化合物A),并且提供 了其制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 化合物A由以下结构表示
[0004]
【权利要求】
1. 化合物A的结晶无水多晶型物A1,其特征在于以下晶体数据, Ci5H2〇N6〇6 ; Mr = 380. 37 ; 单斜晶系; P2i空间群; a = 5. 546(2) A; b = 7. 107(2) A; c = 21.929(9) A; V = 858. 8(5) A3 以及 Z = 2。
2. 化合物A的结晶无水多晶型物Al,其特征在于在如表3所示的反射角2- Θ处的基 本等值的峰。
3. 如权利要求1或2所述的结晶无水多晶型物,其至少约75%不含其他形式。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约80%不含其他形 式。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约90%不含其他形 式。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约95%不含其他形 式。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约99%不含其他形 式。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的结晶无水多晶型物,其100%不含其他形式。
9. 获得权利要求1至8中任一项所述的结晶无水多晶型物的方法,所述方法包括制备 本文所定义的API形式的化合物A并由乙醇重结晶至少两次的步骤。
10. 获得权利要求1至8中任一项所述的结晶无水多晶型物的方法,所述方法包括获取 化合物A并由异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯重结晶的步骤。
11. 获得权利要求1至8中任一项所述的结晶无水多晶型物的方法,所述方法包括获取 化合物A并由1,4-二氧六环、2-甲氧基乙醇、3-甲基-2- 丁酮、甲基乙基酮或1,2-二甲氧 基乙烷重结晶的步骤。
12. 药物组合物,其包含如上定义的多晶型物A1且还包含一种或多种选自载体、赋形 剂、稀释剂、添加剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂、抗微生物防腐剂、增粘剂以及缓冲剂的药 学可接受的成分。
13. 如权利要求12所述的包含多晶型物A1的药物组合物,其配制为眼部给药。
14. 治疗需要选择性腺苷&激动剂的个体的方法,所述方法包括向需要其的个体给予 治疗有效量的权利要求1至8中任一项所述的多晶型物A1。
15. 降低个体眼内压的方法,所述方法包括向需要其的个体的眼睛局部给予治疗有效 量的权利要求1至8中任一项所述的多晶型物A1。
16. 结晶无水多晶型物A2,其特征在于以下晶体数据, Ci5H2〇N6〇6 ; Mr = 380. 37 ; 正交晶系; P2PA空间群; a = 5. 51796(17) A; b = 7. 14615(29) A; c = 42.9738(29) A 以及 V = 1694.55(14) A3; 其中所述结晶多晶型物A2基本不含化合物A的其他固体形式。
17. 化合物A的结晶无水多晶型物A2,其特征在于在如表5所示的反射角2-Θ处的基 本等值的峰;其中所述结晶多晶型物A2基本不含化合物A的其他固体形式。
18. 如权利要求16或17所述的结晶无水多晶型物,其至少约75 %不含化合物A的其 他固体形式。
19. 如权利要求16至18中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约80%不含化合 物A的其他固体形式。
20. 如权利要求16至19中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约90%不含化合 物A的其他固体形式。
21. 如权利要求16至20中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约95%不含化合 物A的其他固体形式。
22. 如权利要求16至21中任一项所述的结晶无水多晶型物,其至少约99%不含化合 物A的其他固体形式。
23. 如权利要求16至22中任一项所述的结晶无水多晶型物,其100%不含化合物A的 其他固体形式。
24. 药物组合物,其包含权利要求16至22中任一项所述的结晶无水多晶型物且还包含 一种或多种选自载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂、抗微生物防腐 齐U、增粘剂以及缓冲剂的药学可接受的成分。
25. 如权利要求24所述的药物组合物,其配制为眼部给药。
26. 权利要求24所述的药物组合物,其包含: 成分 %,w/v 化合物 A a 152 -0.76 羧甲基纤维素钠 0.7 苯扎氯铵 0.01 聚山梨醇酯80 0.3 柠檬酸一水合物 CU52 (7ιηΜ) NaOH/HCl pH 5.1 ±0.1 NaCl 适量至 270-330 mOsm;以及 纯净水 适量至100.00?·
27. 治疗需要选择性腺苷Ai激动剂的个体的方法,所述方法包括向需要其的个体给予 治疗有效量的权利要求16至22中任一项所述的多晶型物A2。
28. 降低个体眼内压的方法,所述方法包括向需要其的个体的眼睛局部给予治疗有效 量的权利要求16至22中任一项所述的多晶型物A2。
29. 获得多晶型物A2的方法,所述方法包括将化合物A悬浮在水性液体介质中并加热 至约40度且持续至少9小时的步骤。
30. 如权利要求29所述的方法,其中所述化合物A被微粉化,然后被添加至所述液体介 质。
31. 如权利要求29至30中任一项所述的方法,其中所述化合物A被微粉化成小于50 微米的粒径。
32. 如权利要求29至31中任一项所述的方法,其中所述加热至约40°C的步骤持续至 少15小时。
33. 如权利要求29至32中任一项所述的方法,其中所述液体介质适于提供化合物A的 水性悬浮液。
34. 如权利要求33所述的方法,其中所述液体介质包含表面活性剂和防腐剂。
35. 如权利要求34所述的方法,其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯 60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚乙二醇40硬脂酸酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、P0E35和蓖 麻油。
36. 如权利要求34或35所述的方法,其中所述防腐剂选自季铵盐、苯扎氯铵、溴化十六 烷基三甲铵、氯丁醇、山梨酸和硼酸。
37. 结晶无水多晶型物A1,其特征在于具有在约17. 5、20. 5、21. 2、22. 7、24. 8、33. 2和 42. 1+0. 2度2 Θ处的峰的PXRD光谱。
38. 结晶无水多晶型物A2,其特征在于具有在约16. 9、18. 1、19. 1、20. 8、21. 3、22. 0、 22. 8、23· 8、24· 9、25· 0、29· 1、29· 8、34· 2 和 35. 8+0. 2 度 2 Θ 处的峰的 PXRD 光谱。
【文档编号】A61K31/7076GK104093731SQ201380006420
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2012年1月26日
【发明者】威廉·K·麦克维卡 申请人:伊诺泰克制药公司