专利名称：作为瘦蛋白受体调节剂模拟物的新的吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦 蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症 (dyslipidemias)的药物中的用途。
背景技术：
在工业化社会中，肥胖症的患病率日益增加。典型地，头等治疗是给患者提供饮食 和生活方式的建议，例如降低其饮食的脂肪含量，增加其身体活动。然而，一些患者可能还 需要进行药物治疗，以便将采用上述饮食和生活方式变化所获得的有利效果保持下去。瘦蛋白是在脂肪细胞中合成的激素，据信其在下丘脑中起作用，以减少食物摄 取禾口降低体重(参见，例如 Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 83-89)。已表明，在肥胖的人中，脑脊液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率降低(Koistinen 等人，(1998) Eur. J.Clin. Invest. 28 :894-897)。这说明，在肥胖状态下，瘦蛋白运输到脑 中的能力缺乏。实际上，在肥胖症的动物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，已表明瘦蛋 白运输的缺陷导致脑部瘦蛋白含量的降低(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ； Banks, W. Α.等人，(2002)Brain Res. 950 :130-136)。在涉及饮食诱导的肥胖啮齿类 (据信更密切地类似于人肥胖症的啮齿类模型，参见例如Van Heek等人(1997) J.Clin. Invest. 99 =385-390)的研究中，外围(peripherally)给予过量瘦蛋白在降低食物摄取和 体重方面显示无效，而直接注射到脑中的瘦蛋白有效降低食物摄取和体重。还表明，在具有 过量循环瘦蛋白的肥胖人中，信号系统对瘦蛋白受体的连续刺激变得不敏感(Mantzoros， C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen用重组甲硫氨酰基(methionyl)人瘦蛋白进行了临床试验。这些试验的 结果是混合性的，因为即使在高血浆浓度瘦蛋白的存在下，体重减轻也是可变的，并且试验 白勺巾白勺^Fi^HliMfe才百胃罾7!、 (Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，文献中已报道了查找活性片段的一些尝试。 一个实例是Samson等人(1996) Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了 N端的活性片段(22 至56)。当注射ICV时，这种序列显示减少食物摄取，而在C端取得的序列显示没有任何效 果。瘦蛋白片段还公开在国际专利申请WO 97/46585中。着眼于该序列的C端部分的其它报告报道了通过116-130片段可能刺激黄体生成 素产生(Gonzalez 等人，(1999) Neuroendocrinology 70 :213-220)和在 GHRH 给药(片段 126-140)之后对 GH 产生的效果(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近将瘦蛋白与相炎症联系。据报道，在细菌感染期间和在炎症中，循环瘦蛋白水 平升高(参见Otero，M等人QO(^)FEBS Lett. 579 :295-301和其中的参考文献)。通过 增强促炎细胞因子TNF和IL-6从炎性细胞中的释放，瘦蛋白还可以起到提高炎症的作用(Zarkesh-Esfahani, H.等人 Q001) J. Immunol. 167 :4593-4599)。这些药剂进而通过降低 胰岛素受体信号(signalling)的功效，可以有助于肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon， C.J.等人(2003) Endocrinol. 44 =2195-2200) 0据信连续的轻度炎症与肥胖症有关(存在 和不存在胰岛素抵抗以及II型糖尿病)(Browning等人(2004)Metabolism 53 =899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women ；Mangge ^A (2004) Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes 112 :378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein ；Maachi 等 人(2004)Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993-997, Systemic low grade inflammation in obese people)。 瘦蛋白通过促进脂质摄取到巨噬细胞中和内皮功能障碍(因此促进动脉粥样硬化斑块 的形成)，还牵涉动脉粥样化形成过程(参见Lyon，C. J.等人(2003)Endocrinol. 144 2195-2200)。还表明瘦蛋白促进新血管的形成(血管发生)，这是牵涉脂肪组织生长的过程 (Bouloumie A等人(1998) Circ. Res. 83 1059-1066)。血管发生还牵涉糖尿病性视网膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 :2443-2448)。据信血管发生还与供养异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平 与许多癌症(尤其人的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌)有关(Somasimdar P.等人Q004) J. Surg. Res. 116 :337-349)。瘦蛋白受体激动剂也可以用于制备促进创伤愈合(wound healing)的药物 (Gorden, P. and Gavrilova, 0. (2003)Current Opinion in Pharmacology 3:655-659)。另外，已表明，增加脑中的瘦蛋白信号可能提供了治疗抑郁病症的途径(Lu， Xin-Yun 等人 Q006)PNAS 103:1593-1598)。
发明内容
已惊人地发现，式⑴化合物有效降低啮齿类的体重和食物摄取。尽管不希望受 到理论的束缚，但提出，式I化合物调节瘦蛋白受体信号途径。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动剂类似性质的化合物可有用于治疗与瘦 蛋白信号有关的病症，以及与体重增加有关的病症，例如肥胖症。本发明人假设小分子CNS 穿透性(CNS penetrant)瘦蛋白模拟物能够绕过限制性摄取系统而进入脑中。此外，假定这 种情形反映了(mirrors)人的肥胖病症，本发明人相信，具有相对长的作用持续时间的CNS 穿透性类瘦蛋白(1印tinoid)将有效治疗肥胖状态和伴随其的并发症，尤其(但不限于) 糖尿病。在其它实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗剂类似性质的化合物可有用于治疗炎 症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。在第一个方面，本公开内容涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、 水合物、几何异构体、互变异构体或旋光异构体
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体 或旋光异构体
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的Cp6-烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是-[C(R4a)(R4B)]m_R5，其中m是0或1。
4.根据权利要求1的化合物，其选自 眷二甲基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； [(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； (2-羟基乙基)氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； (2-羟基乙基)甲基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； [(IR)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； [(IR)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； 环戊基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； (3R)-四氢呋喃-3-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； [(1-羟基环己基)甲基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； (lR，2S)-2，3-二氢-2-羟基-IH-茚-1-基氨基甲酸(吡啶-4-基)甲酯； [(IS)-I-苯基乙基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； [ (IR) -2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； (1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 眷叔丁基氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯；眷环戊基氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (环丙基甲基)氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (3R)-四氢呋喃-3-基氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯；和 (3，5_ 二甲基异噁唑-4-基)氨基甲酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯。
5.药物制剂，其含有与药学上可接受的稀释剂或载体组合的作为活性成分的权利要求 1至4中任一项所述化合物。
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗。
7.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体 或旋光异构体，其用于治疗或预防通过经由瘦蛋白受体的选择性作用来预防、治疗或改善 的病症或疾病
8.根据权利要求7的化合物，其用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障 碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过 度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症或黄斑变性。
10.根据权利要求7的化合物，其用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不 育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合。
11.根据权利要求7的化合物，其用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血 浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、 视网膜病、肾病、自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
12.根据权利要求7的化合物，其用于抑制血管发生。
13.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体 或旋光异构体在制备用于治疗或预防通过经由瘦蛋白受体的选择性作用而预防、治疗或改 善的病症或疾病的药物中的用途
14.根据权利要求13的用途，其用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病。
15.根据权利要求14的用途，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障 碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过 度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症或黄斑变性。
16.根据权利要求13的用途，其用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不 育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合。
17.根据权利要求13的用途，其用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血 浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、 视网膜病、肾病、自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
18.根据权利要求13的用途，其用于抑制血管发生。
19.治疗或预防通过经由瘦蛋白受体的选择性作用而预防、治疗或改善的病症或疾病 的方法，其包括给予需要此类治疗的哺乳动物，包括人，治疗有效量的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体或旋光异构体
20.根据权利要求19的方法，其用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病。
21.根据权利要求20的方法，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障 碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过 度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症、或黄斑变性。
22.根据权利要求19的方法，其用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不 育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合。
23.根据权利要求19的方法，其用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血 浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、 视网膜病、肾病、自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
24.根据权利要求19的方法，其用于抑制血管发生。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症的药物中的用途。
文档编号A61K31/4439GK102143747SQ200980130921
公开日2011年8月3日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者A·V-A·霍根, C·泰扎克, I·辛普森, J·霍顿, M·希金博顿 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司