专利名称：作为烟碱α7调节剂的水杨酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)，且特别涉及7nAChR亚型的正变构调节剂 和这种化合物的制备方法和使用方法。
背景技术：
烟碱乙酰胆碱受体(nAChlO是配体门控离子通道家族的成员。当被激活时，通过 烟碱离子通道的离子电导增加。烟碱α 7受体(a7nAChR)在体外形成高度可透过钙离子 的同型五聚化通道。a7nAChR各自具有四个跨膜结构域，称作M1、M2、M3和M4。已经提示 M2结构域形成内衬通道的壁。序列对比显示a7nAChR在进化过程中是高度保守的。沿通 道排列的M2结构域与从小鸡到人的蛋白质序列相同。a 7nAChR由如下文献描述=Revah 等人(1991)，Nature, 353,846-849 ；Galzi 等人(1992)，Nature 359,500-505 ；Fucile 等 人(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648 ；Briggs 等人(1999)，Eur. J. Pharmacol. 366(2-3)， 301-308 ；和 Gopalakrishnan 等人(1995)，Eur. J. Pharmacol. 290 (3)，237-246。α 7nAChR通道在不同脑区域中表达并且认为牵连中枢神经系统(CNS)中的许多 重要生物过程，包括学习、记忆力和注意力(Levin等人，Psychopharmacology (1998)，138， 217-230)。α 7nAChR位于突触3前和突触后末端上并且已经提示它们涉及调节突触传递。 已经显示α 7nAChR激动剂改善阿尔茨海默病和注意缺陷障碍中的注意力和认知(Wilens 等人，Am. J. Psychiatry (1999)，156 (12)，1931-1937)。长期以来已知烟碱的镇痛作用。已经显示a7nAChR受体激动剂调节促炎细胞因 子产生，包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF) α和高速泳动族框(HMGB-I)，并且抑 制 CNS 中的炎症信号传导(de Jonge 等人，Br. J. Pharmacol. (2007)，1-15)。α 7nAChR 受 体在调节CNS疼痛传递中起作用，并且α 7nAChR激动剂已经在急性疼痛模型中显示镇痛效 果(Damaj 等人，Neuropharmacol. (2000)迎，2785-2791。由于乙酰胆碱(ACh)是α 7nAChR的内源性激动剂，所以在与ACh相同部位起 作用的激动剂可以刺激并且可能通过脱敏和竞争性阻断过程阻断受体活性(Forman等 人，Biophysical J. (1988)，54 (1)，149-158)，且导致延长的受体失活(Buisson 等人， J. Neuroscl. (2001) ,21(6), 1819-1829)。脱敏限制离子通道在激动剂施用过程中保持活化 的期限。因此，这种激动剂提供的α 7nAChR活性促进还会增加与ACh竞争，且由此限制激 动剂作为药物的有用性。烟碱α 7受体通道的正变构调节剂促进Ach和其他烟碱α 7受体激动剂活性。当 中枢神经系统中存在足够的Ach时，正变构调节剂活化α 7nAChR。α 7nAChR的正变构调节 剂由此用于治疗CNS、疼痛和炎性疾病或病症，调节CNS功能，例如认知、学习、情绪、情感和 注意力，并且控制与疼痛和炎性病症相关的促炎细胞因子产生。因此，对烟碱α 7受体通道 的新颖的正变构调节剂存在需求。发明概述本申请提供了式I的化合物
权利要求
1.
2.权利要求1的化合物，其中Q1是亚甲基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是R1”。
4.权利要求3的化合物，其中R1”是环丙基。
5.权利要求4的化合物，其中Q2是亚甲基。
6.权利要求5的化合物，其中R2是苯基。
7.权利要求5的化合物，其中R2是4-甲氧基-苯基。
8.权利要求1的化合物，其中q是0。
9.权利要求8的化合物，其中R1是环戊基。
10.权利要求9的化合物，其中Q2是亚乙基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是苯基。
12.权利要求11的化合物，其中η是2。
13.权利要求12的化合物，其中R3各自独立地是甲基或甲氧基。
14.权利要求1的化合物，其中Q1是亚乙基。
15.权利要求14的化合物，其中R1是R1’。
16.权利要求15的化合物，其中R1’是2-氟-苯基。
17.权利要求16的化合物，其中Q2是亚甲基。
18.权利要求17的化合物，其中R2是R2’。
19.权利要求18的化合物，其中R2是R2”。
20.权利要求18的化合物，其中η是1且R3是甲氧基。
21.权利要求19的化合物，其中η是2且R3各自独立地是甲基或甲氧基。
22.权利要求1的化合物，其中q是0且R1是R1”。
23.权利要求22的化合物，其中R1”是1-乙炔基-环己基。
24.权利要求23的化合物，其中Q2是亚甲基且R2是环丙基。
25.权利要求M的化合物，其中η是2且R3各自独立地是甲基或甲氧基。
26.权利要求1的化合物，其选自4-苄氧基-2'-甲氧基-联苯-3-甲酸环丙基甲基-酰胺；4-苄氧基-2'-甲氧基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；4'-甲氧基-2'-甲基-4-苯乙基氧基-联苯-3-甲酸环戊基酰胺；4'-甲氧基-2'-甲基-4-苯乙基氧基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；4'-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-2'-甲基-联苯-3-甲酸环丙基甲基-酰胺； 4-环丙基甲氧基-4'-甲氧基-2'-甲基-联苯-3-甲酸(1-乙炔基-环己基)-酰 胺；和4-环丙基甲氧基-4'-甲氧基-2'-甲基-联苯-3-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙 基]-酰胺。
27.在需要其的个体中促进认知的方法，所述方法包括对所述个体施用有效量的权利 要求1的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述个体具有阿尔茨海默病。
29.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或 赋形剂。
30.权利要求116的任意项的用作治疗活性物质的化合物。
31.权利要求116的任意项的化合物，其用作治疗和/或预防与烟碱α7( α 7nACh)受 体相关的疾病的治疗活性物质。
32.根据权利要求116的任意项的化合物在制备治疗和/或预防性治疗与烟碱 a7(a7nACh)受体相关的疾病的药物中的用途。
33.根据权利要求116的任意项的化合物在制备用于认知促进的药物中的用途。
34.如上所定义的本发明。
全文摘要
本申请公开了式I的化合物其中Q1、Q2、R1、R2、R3和n如本文所定义。还提供了主题化合物的药物组合物、其使用方法和制备方法。
文档编号A61P25/00GK102119142SQ200980131085
公开日2011年7月6日 申请日期2009年8月3日 优先权日2008年8月12日
发明者T·R·埃尔沃西 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司