专利名称：制备地莫匹醇及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备地莫匹醇或其衍生物的方法，还涉及可用于该制备 方法的中间体。
背景技术：
地莫匹醇是3-( 4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇(CAS No. 79874-76-3 ) 的国际非专利药品名(INN)。地莫匹醇盐酸盐(CAS No 98092-92-3 ) 将用于治疗牙龈炎。地莫匹醇盐酸盐的结构对应于结构式
本领域已知晓制备地莫匹醇及其盐的不同方法。EP-A-038785描述 了制备该化合物的几种方法。具体而言，EP-A-038785公开了通过以下 方法制备地莫匹醇将3-取代的吗啉烷基化，将一种伯胺通过取代的双 (卤代乙基)醚或取代的二乙二醇二磺酸酯进行二烷基化、将一种二酮 吗啉还原，或将吗啉酮的N-取代基转化为羟乙基。EP-A-0426826描述了 一种制备地莫匹醇的方法，所述的制备方法包括吗啉氧化物环加成得到 吗啉-异-噁唑烷，这是一种还原性开环，然后转化侧链的官能团，最后 将氮原子烷基化得到地莫匹醇。
已知的地莫匹醇的制备方法冗长并需要使用一些剧毒的试剂，使工 业实施困难且昂贵。因此，非常需要提供一种制备地莫匹醇的新方法。
本发明基于一个令人惊讶的成果，即地莫匹醇及其衍生物可通过一 种短的汇聚式(convergent )合成得到，所述的合成是一种噁唑烷[2， 3-c] 吗啉化合物与 一种格氏化合物之间的反应。
本发明的第一个方面是一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物、包括水合物的方法，其中l是烷基或芳基，
发明内容<formula>formula see original document page 6</formula>
(，)
包括将式(II)的化合物与一种式(III)的格氏化合物反应，式(III) 中X是选自Cl、Br和I的卣素，Ri是烷基或芳基；并任选将得到的式(I) 的游离碱化合物转化为药学上可接受的盐。
XMg,
(") ('") 本发明人也已经发现了一种高效制备新的噁唑烷[2， 3-c]吗啉(II)
的方法，所述的方法始于市售的二乙醇胺，以高产率和高纯度进行。因
此，本发明的第二个方面是提供一种制备噁唑烷[2，3-c]吗啉的方法，所 述的方法包括将二乙醇胺与一种卣代乙酸(d-C4)烷基酯反应，得到已 知的4-(2-羟乙基)-吗啉-3-酮，然后通过还原反应得到噁唑烷[2， 3-c] 吗啉。两步骤也可以在一锅反应中一并进行，避免了分离4-(2-羟乙基) -吗啉-3-酮。
XMg
(川A)
根据本发明的第三个方面，具体的格氏化合物(IIIA)的制备是通 过用镁处理l-卣代-4-丙基庚烷进行的。
根据本发明的第四个方面，提供化合物(II)和(IIIA)。这些化 合物可用作制备式(IA)的化合物的中间体。(IA) ' 明的第五个方面，化合物(II)和(III)用于制备式(I)的化合物。
本发明的方法是工业规模生产地莫匹醇、地莫匹醇衍生物和/或其药 物学上可接受的盐的简单高效的替代方法。由于其流程短而且是汇聚式 合成，避免使用毒性和可燃的试剂，使用温和的反应条件，并以高产率 和高纯度得到地莫匹醇，因此本发明方法是有益的。
具体实施方式
根据本发明制备一种式(I)的化合物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
在式(I)的化合物中，Ri是烷基或芳基。该烷基或芳基可以是任意长度， 可以是直链或支链的，并且可以被取代，即碳骨架上可以含有碳原子之 外的原子。本说明书所用的术语"烷基"和"芳基"具有本领域常用的 含义。烷基或芳基优选含有l到30个碳原子，更优选含有2到20个碳 原子，例如6、 7、 8、 9或10个碳原子。已经制备了 Ri基团是l-丙基、 千基、l-辛基、l-庚基、1- ( 2-乙基)己基或1- ( 2-丙基)己基的式(I) 化合物。这些化合物的制备如实施例6到11所述。
一种优选的式(I )化合物是地莫匹醇，如下面的式(IA)所示。在 地莫匹醇中，Ri是4-丙基庚基链。<formula>formula see original document page 8</formula>
(IA)
根据本发明，式(I)化合物通过噁唑烷[2， 3-c]吗啉(II)与格氏 化合物(III)反应得到，式(III)中X是选自Cl、 Br和I的卣素，Ri 是如上定义的烷基或芳基，最优选4-丙基庚基链。 一种优选的式(III) 化合物如下面的式(niA)所示，其中lU是4-丙基庚基链。
(IUA)
最优选地，式(III)的化合物是4-丙基庚基溴化镁。本说明书所 用的术语"格氏化合物"具有本领域公知的标准含义，即有机镁化合物。
为避免疑义，通过式(II)的化合物与式(III )的格氏化合物反应 制备了一种式(I)化合物。该总体反应的一个优选的实施方案包括通过 使式(II)的化合物与优选的式(IIIA)的格氏化合物反应来制备地莫 匹醇(式IIIA)。
格氏化合物(III)的形成及其与噁唑烷(II)的后续反应在适当的 溶剂中进行，所述适当的溶剂例如醚(C4-C12)和所述醚与(C5-C8)脂族 烃或(C6-C8)芳族烃的混合物。优选地，溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、 曱基四氢呋喃、二丁基醚和下列混合物四氢呋喃-曱苯、四氢呋喃-二 曱苯、曱基四氢呋喃-甲苯、甲基四氢呋喃-二曱苯、二丁基醚-二曱苯、 二丁基醚-曱苯。
由本发明的方法得到的式(I)的化合物，例如地莫匹醇，可通过本 领域已知的方法转化为药学上可接受的盐，优选转化为盐酸盐，而地莫 匹醇的盐可转化为地莫匹醇。例如，地莫匹醇盐酸盐可以通过在任何适 当的溶剂中地莫匹醇与盐酸反应制得。适当的溶剂的实例是，例如，曱 苯、二曱苯、曱基异丁基酮、二丁基醚、曱基叔丁基醚、乙酸乙酯及其 混合物。
式(II )的化合物可以通过方案I概括的方法得到，所述的方法可以两步或以一锅反应进行。本说明书所用的术语"一锅反应"具有本领 域中通常的含义，即式(II)的化合物在一个反应容器中生成，使化合
物(V )和(VI )的至少一部分转化为化合物(IV )并继续转化为化合物
(II)，而无需分离中间体。
一锅反应的替代方法是两步反应，其中第一步产生式(IV)，然后 单独进行第二步，将(IV)转化为(II)。
方案I:
(V) (V') (IV) ( )
在式(VI)中，X是选自Cl、 Br和I的卣素，R!是一种(d-C4)烷 基基团。优选地，式(VI)的化合物是氯乙酸曱酯。
二乙醇胺(V)与式(VI)的卣代乙酸酯的反应优选在适当的碱和适 当的溶剂存在下进行。适当的碱的实例是氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾和 叔丁醇钠。叔丁醇钾得到的结果最好。适当的溶剂例如四氢呋喃、二曱 苯、曱苯或二丁基醚。
二乙醇胺(V)与卣代乙酸酯(VI)的反应可以在室温至所用溶剂的 回流温度下进行。优选地，反应在高温(即略低于溶剂的回流温度，例 如回流温度的50%或更高，优选回流温度的60%、 70%、 80%或90%)进行 以避免由于二乙醇胺的烷氧基化物(alkoxyde)低温下的不溶性导致的 粗混合物粘稠。化合物(IV)可以从反应介质中以油状物的形式高产率 地分离得到，并可以不经纯化而用于下一步反应。如果需要，化合物(IV) 可以通过蒸馏纯化。
3-吗啉酮(IV)也可以通过文献中描述的方法制备(Australian Journal of Chemistry, 1996， vol. 49， pp. 235-1242 )。但是，该方 法使用过量的酰基化试剂，经过一个不稳定的中间体而且产率低。
使用一种还原剂进行3-吗啉酮(IV)的还原得到噁唑烷(II)。所 述还原剂的实例是双(2-曱氧乙氧基)铝氢化钠(红铝)、硼氢化钠、氢化铝锂和双乙氧基铝氢化钠。 一种优选的还原剂是双(2-曱氧乙氧基) 铝氢化钠。还原反应在选自(C6-C8)芳香烃例如曱苯或二曱苯、(C4-C12) 醚例如乙醚、四氢呋喃、二丁基醚、甲基叔丁基醚和二乙二醇二丁醚的 溶剂中进行。
优选地，制备式II的化合物的方法以一锅法进行时，添加还原剂之 前蒸馏出二乙醇胺与式(VI)的化合物反应产生的醇。
式(III)的化合物可以通过烷基或芳基卣化物与镁反应得到。优选 地，面素位于端位或第二位置。在一个优选的实施方案中，如方案II 所示，式(IIIA)的化合物事先通过用镁处理式(VII)的化合物制备， 其中X是选自C1、 Br和I的卣素。任何适于格氏反应的溶剂，例如醚 (C广Cu)和此类醚与(C5-C8)脂族烃或(C6-C8)芳香烃的混合物，都可 以用于格氏化合物的形成。式(III)的格氏化合物不经分离并在溶液中 使用。可以容易地通过镁的消失和溶液变成棕色检测式(III)的格氏化 合物的形成。
方案II:
(VM) (川A)
式(VII)的化合物可以由相应的式(VIII)的羟基化合物通过卣化 反应制备。
(vm)
在式(vn)的化合物中x优选溴并优选通过化合物(vin)与氳溴
酸水溶液进行溴化反应得到。式(VIII)的化合物可以通过Justus Liebigs Annalen Chemie， 1966， vol. 693， p. 90中描述的方法制备， 所述文献的内容通过引用的方式纳入本说明书中。
在本说明书和权利要求书中，"包括"不排除其它技术特征、添加 剂、组分或步骤。本发明的其它目的、优点和特征对本领域普通技术人 员而言，通过对说明书的阅读将是显而易见的，或可通过实施本发明而获悉。
下面的实施例以示例性的方式提供，并不意欲限制本发明。
实施例 实施例
q 1: 4- (2-羟乙基)吗啉-3-酮(IV)的制备
将叔丁醇钾(176 g， 1.1 eq.)加入到1440 mL曱苯中。将该悬法 液加热至751C并维持30分钟直至白色固体完全溶解。在该温度下緩慢 加入二乙醇胺(150 g， 1 eq.)。剧烈搅拌该粘稠的淡黄色悬浊液30 分钟并緩慢加入氯乙酸曱酯U63g, 1. 05eq.)。将该溶液在相同的温 度下保持两小时。在该温热的混合物中加入曱醇(600 mL)并冷却至室 温。然后过滤出盐，浓缩有机层至干燥。得到橙色油状化合物(IV) (204 g， 98%),将其在高真空下蒸馏得到高纯无色油状物(80%， bp5 180t:)。 IR(薄膜)(ncm-l): 3410， 2934, 2874, 1633, 1501， 1350， 1141。 MS (EI) , (m/z, %) : 145 (M+. , 12 ) ， 114 (M-CH20H, 100) , 86 (M-NC2H40H, 65 ) , 74 (M-71， 7 ) ， 56 (M-89, 41) ， 42 (M-103,<formula>formula see original document page 11</formula>
室温下，向3-吗啉酮(IV) ( 207 g， 1 eq.)的曱苯溶液(1450 mL) 中緩慢加入红铝溶液(412 g, 2eq. ， 70%的曱苯溶液)。该温度下维持 反应15分钟。然后緩慢加入50%的氢氧化钠(360 g， 3.15 eq.)水溶 液并保持混合物为室温。然后将该混合物加热至50-60匸，分离出水层 并在相同温度下以曱苯(924 mL)萃取。将全部的有机层一起浓缩至干 燥。得到棕色油状的噁唑烷(II) (154.5 g， 84%)，将其蒸馏得到高
44)。
实施例
4 2:噁唑烷[2, 3-c]吗啉(II)的制备纯无色油状物(65g， bp2 80lC)。 IR(薄膜)(n cm-l) : 2865， 1676， 1457， 1297, 1113, 1046。MS(EI)， (m/z， ％): 129 (M+. ， 50)， 99(M-CH20， 100 ), 98 (M-CH30, 90 ), 84 (M-C2H50， 10)， 71(M-C3H60, 51) , 56 (M-73， 37 ) , 42 (M-87， 47) ， 41 (M-88， 65)。
实施例3:由二乙醇胺开始以一锅法制备噁唑烷[2， 3-c]吗啉(II) 向1440 mL曱苯中加入叔丁醇钾(176 g， 1. 1 eq.)。将该悬浊液 加热至751C并维持30分钟直至白色固体完全溶解。在该温度下緩慢加 入二乙醇胺(150g, leq.)。剧烈搅拌该粘稠的淡黄色悬浊液30分钟 然后緩慢加入氯乙酸曱酯(163g, 1. 05eq.)。将该溶液保持在相同的 温度下两小时。反应混合物冷却至30*€并在室温下緩慢加入红铝溶液
(412 g， 2 eq. ， 70%的曱苯溶液)。该温度下维持反应15分钟。然后 緩慢加入50%的氢氧化钠(360 g， 3.15 eq.)水溶液并保持混合物为室 温。然后将该混合物加热至50匸，分离出水层并在相同温度下以甲苯
(924 mL)萃取。将全部的有机层一起浓缩至干燥。得到棕色油状的噁 唑烷(II) (147 g, 80%)。
实施例4: 4- ( 2-羟乙基)-3- ( 4-丙基庚基)吗啉(IA )的制备
向1. 3 g镁(1 eq.)在24 mL曱苯和18 mL四氢呋喃的悬浊液中加 入小晶粒碘。该混合物加热至64t:并緩慢加入12 g 1-溴-4-丙基庚烷 (VII) (1 eq.)以控制反应的放热。在相同的温度下保持该混合物两 小时然后冷却至室温，得到化合物(III)的溶液。室温下，30分钟内 向事先制备的格氏化合物(III)中加入7 g噁唑烷(II) (1 eq.)在 7 mL曱苯中的溶液，加入50 mL曱苯和50 mL饱和的氯化铵水溶液并在 40。C下搅拌得到的混合物直至盐完全溶解，得到两相混合物。在401C下 分离有机层。水层在40。C下以50 mL甲苯萃取。有机层一并浓缩至干燥， 得到8. 8 g橙色油状的4- ( 2-羟乙基)-3- ( 4-丙基庚基)吗啉。IR (薄 膜)(ncm-l): 3446, 2951， 2925, 2859, 1628， 1458， 1128, 1048。MS (EI ) ， (m/z， ％) : 271 (M+. ， 1) ， 270 (M-H， 1 ) , 240 (M-CH20H, 46) ， 130 (M-141， 100) ， 100 (M-171, 29)。
实施例5: 4- (2-羟乙基)-3- (4-丙基庚基)吗啉盐酸盐的制备
室温下，向7.4 g粗制的4- (2-羟乙基)-3- (4-丙基庚基)吗啉 在22 mL曱基异丁基酮的溶液中加入浓盐酸(2. 7g, 1 eq.)。该溶液在 60X:浓缩至干燥。得到的油状物再次溶解于21 mL甲基异丁基酮中，该 溶液在0X:结晶并搅拌2小时。滤出白色固体，然后以20 mL冷的曱基 异丁基酮洗涤并干燥，得到5.9 g 4- (2-羟乙基)-3- (4-丙基庚基) 吗啉盐酸盐(地莫匹醇盐酸盐)。1H-NMR(CDC13， 400 MHz)， ( d ppm): 0.88 (6H， m， H15) , 1.2-1.4 (13H， m) , 1.8-2.0 ( 2H， m) ， 2.8-3.4
(5H， m) , 3.4-4.4 ( 6H, m) 。 13C-腿(CDC13， 400MHz) ， (dppm): 14.26 (C15) ， 19.47， 19.52 (C14 ) , 22.87 (C10) ， 27.11 (C9 ), 33.25 (C11) ， 35.54， 35. 62 (C13) ， 36.59 (C12) ， 49. 25 (C5 )， 53. 20 (C7 ) , 55. 93 (C3) ， 57.08， 59. 89 (C8 ) ， 63.1， 63.2， 65.0
(C6) , 67.7 (C2)。
实施例6: 4- (2-羟乙基)-3-丙基吗啉(IB)的合成<formula>formula see original document page 13</formula>
将43 g噁唑烷(II)溶解于215 mL THF中。室温下緩慢加入20% 的正丙基氯化镁THF溶液(172 g， 1 eq.)。该混合物搅拌15分钟。在 真空下浓缩该混合物至干燥，然后加入100 mL曱苯和64 g饱和的氯化 铵水溶液，并在室温下搅拌得到的混合物直至盐完全溶解，得到一种两 相的混合物。室温下分离有机层，水层以265 mL曱苯萃取。有机层一并 浓缩至干燥，得到33.4 g类似橙色油状物的4- (2-羟乙基)-3-丙基吗啉，然后通过硅胶柱色镨进行进一步纯化，用CH2C12/MeOH/NH3( 99/1/1) 的混合物洗脱，得到无色油状的所述产物。1H-NMR (CDC13, 300MHz),
(dppm) : 0.92 ( 3H, t， J=7. 2 Hz, Hll) ， 1.36 ( 4H， m， H9/H10)， 2. 36(3H， m, H3/H7 ) ， 2. 82 (1H, ddd, Jl-12. 3， J2=4. 9， J3=3. 0 Hz， H5 ) ， 2. 94 (1H， ddd， Jl=12. 3， J2=7. 8 ， J3=4. 8 Hz， H5 ) ， 3. 44 (1H, dd, Jl=11.2, J2=6.9Hz， H2 ) ， 3.88 (1H， dd, Jl=ll. 2， J2=4. 9 Hz， H2 ) , 3. 62 (1H, dd, Jl=4. 8， J2=7. 8 Hz， H6 ) , 3. 67 (1H， dd, Jl=7. 8， J2=4.9 Hz， H6) ， 3.75 (2H， m， H8) 。 13C-NMR (CDC13, 75MHz)，
(d ppm) : 14. 3 ( Cll) ， 19. 3 ( CIO ) , 29. 2 ( C9 ) ， 49. 9 ( C5 ), 54.6 (C7) ， 57. 7 (C8) ， 59.5 (C8) ， 66. 9 ( C6 ) ， 70. 4 (C2) 。 IR
(薄膜)(ncm-1 ): 3444， 2958， 2863， 1456， 1366， 1129, 1052。 MS (EI) , (m/z， ％) : 173 (M+. , 42) ， 142 (M-CH20H, 100) ， 130
(M-C3H7， 100)， 112 (M-C3H7-H20, 14)， 100(M-73， 48)， 84(10)， 71 (5) ， 56 ( 20 ) ， 42 (14)。
实施例7: 4- ( 2-羟乙基)-3- (1-庚基)吗啉(IC )的合成
在651C,将200 g l-溴庚烷緩慢加入到32. 6 g镁、0. 5 g碘和2. 4 mL二溴乙烷在182 mL THF与400 mL甲苯混合物中的悬浊液中。在相同 的温度下搅拌反应混合物3小时。相应的格氏化合物完全形成时，将该 混合物冷却至室温，然后在1小时中加入158 g噁唑烷(II)在500 mL 甲苯中的溶液。该混合物搅拌30分钟，然后将其加入到795 mL 5%的HC1 水溶液中。倾出有机层并浓缩至干燥。得到橙色油状的化合物(IC) (179 g) 。 MS (EI) ， (m/z， ％) : 229 (M+. ， 1) , 198 (M-CH20H, 25), 130 (M-C7H15, 100) ， 112 (M-C7H15-H20, 4 ) , 100 (M-73, 30 ), 86 (5) ， 56 (10) ， 41 m 。
实施例8: 4- (2-羟乙基)-3-爷基吗啉(ID)的合成按(IC)描述的相同步骤但以10 g节基氯和ll g噁唑烷(II)为 原料，得到7.9 g淡黄色油状化合物(ID) 。 MS (EI) , U/z, %): 221(M+. ， 1)， 190(M-CH20H， 5)， 130(M-C7H7， 100), 91(CH2C6H5， 8)
实施例9: 4- ( 2-羟乙基)-3- (1-辛基)吗啉(IE )的合成
将25 g 1-溴辛烷緩慢加入到65t:的3. 5 g镁和7. 5 mg碘在41 mL THF中的悬浊液中。在相同温度下搅拌该反应混合物2小时。相应的格 氏化合物制得时，将该混合物冷却至5X:，然后在l小时内加入16. 7 g 噁唑烷(II)在40mL曱苯中的溶液。该混合物在5X:搅拌30分钟，然 后将反应物升至室温。将该混合物加入到5%的HC1水溶液中并搅拌30分 钟。倾出有机层，干燥并浓缩至干，得到19 g棕色油状的目标化合物。 MS (EI) ， (m/z, %) : 243 (M+. ， 5) ， 242 (M-H， 5) , 212 (M-CH20H， 50)， 198(M-(CH2)20H， 8), 130(M-C8H17， 100), 112 ( M-C8H17-H20, 8) ， 100 (M-73， 30 ) , 86 ( 8 ) ， 71 (8) ， 56 (9) ， 41 (14)。
实施例10: 4- (2-羟乙基)-3- (1- (2-乙基己基))吗啉(IF) 的合成
按(IE)描述的相同步骤但以25. 5 g 1-溴-2-乙基己烷溴化物和16. 2 g噁唑烷(II)为原料，得到19. 8g暗橙色油状化合物(IF)。 MS(EI)， (m/z， ％) : 243 (M+. ， 1) ， 214 (M-C2H5， 6) ， 212 (M-CH20H， 11),186 (M-C4H9， 4 ) , 156 ( 8 ) , 130 (M-C8H17, 100) ， 100 ( 46 )。
实施例11: 4- ( 2-羟乙基)-3- (1- ( 2-丙基戊基))吗啉(IG ) 的合成
按(IE)描述的相同步骤但以5. 8 g l-溴-2-丙基戊烷和4 g噁唑 烷(II)为原料，得到3. 3g暗黄色油状化合物(IF)。 MS(EI)， (m/z， %) : 243 (M+. ， 1) , 212 (M-CH20H， 8) ， 200 (M-C3H7， 6) ， 170 (10)， 130 (M-C8H17, 100) ， 100 ( 50 )。
权利要求
1.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、包括水合物的方法，其中R1是烷基或芳基，所述的方法包括将一种式(II)的化合物与一种式(III)的格氏化合物反应，式(III)中X是选自Cl、Br和I的卤素，R1是烷基或芳基；并任选将得到的式(I)的游离碱化合物转化为药学上可接受的盐
2. 根据权利要求1的方法，其中式(III)中X是溴。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中式(III)是式(IIIA)<formula>formula see original document page 2</formula>(I"A)
4.根据权利要求3的方法，其中制备的式(I)的化合物是式(IA)<formula>formula see original document page 2</formula>(IA)
5.根据任意一项前述权利要求的方法，其中所述反应在一种选自以 下的溶剂中进行醚(C广C12)和该类醚与(C5-C8)脂族烃或(C6-C8)芳香烃的混合物，或其组合。
6.根据任意一项前述权利要求的方法，其中式(II)的化合物通过 式(IV)的化合物进行还原反应得到
7. 根据权利要求6的方法，其中所述的还原反应使用一种选自以下 的还原剂进行双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂和 双乙氧基铝氢化钠。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述还原剂是双(2-曱氧乙氧基) 铝氢化钠。
9. 根据权利要求6至8任意一项的方法，其中所述的还原反应在一 种选自(C6-C8)芳香烃和醚(C4-C12)的溶剂中进行。
10. 根据权利要求6至9任意一项的方法，其中式(IV)的化合物通 过式(V)的二乙醇胺与一种式(VI)的化合物在碱的存在下反应得到， 式(VI)中X是选自Cl、 Br和I的卣素，IU是(d-C4)烷基基团
11. 根据权利要求10的方法，其中所述的碱选自氩化钠、甲醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠。
12. 根据权利要求10至11任意一项的方法，其中式(VI)的化合物 是氯乙酸甲酯。
13. 根据权利要求6至12任意一项的制备式(II)的化合物的方法， 所述方法在单个反应容器中进行。
14. 根据权利要求3至13任意一项的方法，其中式(IIIA)的格氏 化合物事先通过使一种式(VII)的化合物与镁反应制得，式(VII)中 X是选自Cl、 Br和I的卤素<formula>formula see original document page 4</formula>
15.—种式(II)的化合物
16.—种式(IIIA)的化合物，其中X是选自Cl、 Br和I的卣素<formula>formula see original document page 4</formula>
17. 根据权利要求16的化合物，其中X是溴。
18. 权利要求15至17任意一项的化合物用于制备地莫匹醇的用途。
全文摘要
制备地莫匹醇(3-(4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇)或其衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、包括水合物的方法，包括将噁唑烷[2，3-c]吗啉与一种格氏试剂反应，并任选将地莫匹醇(或其衍生物)游离碱转化为药学上可接受的盐。噁唑烷[2，3-c]吗啉和格氏试剂作为中间体用于该制备方法。
文档编号C07D295/088GK101309913SQ200680043039
公开日2008年11月19日 申请日期2006年11月17日 优先权日2005年11月17日
发明者D·费尔南德斯布莱德, J·J·阿图斯萨罗卡, J·勒卢斯图斯, T·亚科安杰利 申请人:辛克莱药物有限公司