-0.39(m，2H)，0.09(s，2H).UcMffi(151MHz，CDCl：3) 5 147. 05 (S)，146. 67 (S)，141. 78 (S)，139. 56 (S)，133.OO(S)，130. 96 (S)，130. 19 (S)，128.72 (S)，128. 57 (S)，127. 56 (S)，127. 16 (S)，118. 84 (S)，113. 63 (S)，112. 69 (S)，93. 15 (s )，62. 22 (S)，59. 76 (S)，58. 60 (S)，56. 62 (S)，50. 87 (S)，48. 55 (S)，45. 91 (S)，43. 91 (S)， 42. 73 (s),36. 51 (s),36. 14 (s),35. 63 (s),29. 66 (s),22. 79 (s),18. 75 (s),14. 39 (s),9-,45(s)，4. 08(s)，3. 29(s).。
[0042] 实施例5同法可制备I式中Rs为Ci-Ce烷基取代醜基，芳基取代醜基，杂环芳基取 代醜基，杂环芳基Ci-Ce烷基取代醜基或芳基Ci-Ce烷基取代醜基的衍生物。
[004引N-环丙甲基-7 a-(4'-苯甲醜氨-苯基）-6Ct，14 a-endo-亚己基-四氨蒂己因 (化k039)的制备
[0044] 成保护单口瓶，加入化合物^k03150mg(0.IOmmol)及二氯甲焼0. 5ml，加入H己 胺0. 045ml(0. 32mmol)，冰浴下缓缓加入苯甲醜氯14.8uU〇. 21mmol)，室温揽拌过夜，TLC监测，停止反应，用水洗，分出有机层，用饱和氯化钢洗，无水硫酸钢干燥，旋干，高效制备板 分离值CM:CH30H= 20:1)得到白色固体18mg，收率为；10. 7%。
[004引 [MS] [M + H]+: 56 3. 3. IRU702. 72,732. 78,796. 26,894. 62,938. 96， 1009. 42, 1055. 23, 1097. 02, 1162. 18, 1204. 38, 1261. 62, 1319. 52, 1412. 90, 1449. 19, 1515. 08, 1600. 27, 1651. 97, 2850. 20, 2829. 96, 2924. 58, 3052. 63, 330 3. 64'HNMR (600MHz, CDCl 3) 58. 06 (s, IH) , 7. 87 - 7.83 (m, 2H) , 7. 60 (d,J =8. 3Hz, 2H), 7. 54(t,J= 7. 3Hz, IH),7. 48 (t,J= 7. 5Hz, 2H),7. 34 (d,J= 8. 4Hz, 2H)，6. 73 (d,J=8. IHz, IH)，6. 60 (d,J=8. IHz, IH)，4. 62 (s, IH)，3.8 8(s, 3H) , 3. 27 (t,J= 25.6Hz, IH) , 3. 20 (s, 3H), 3. 18 - 3. 08 (m, 2H), 3. 04 (d,J =18. 4Hz, IH) , 2. 75 (s, IH) , 2. 33 (t,J= 29. OHz, 4H) , 2. 2 I (s, IH) , I. 82 -1.72(m，lH)，1.72-1.61(m，2H)，1.48(td，J=12.3,4.9Hz，lH)，1.42 - 1.32(m，lH)，0.95-0.88(m，lH)，0.81(s，lH)，0.49(dt，J = 17.1，8.7Hz，2H)，0.12(s，2H)."C NMR(151MHz, CDC13) 5 165. 64(s),147. 04(s),141. 90(s),138. 41(s),136. 22(s),135. 09(s ),132. 92(s),132. 71(s),131. 75(s),130. 10(s),128. 77(s),126. 98(s),119. 87(s),119. 0 I(S)，113.86(S)，93. 29(S)，59. 74(S)，58. 56(S)，56.66 (S)，51. 10(S)，45. 94(S)，43. 94(S) ，43. 27(S)，36. 17(S)，36. 13(S)，35. 41(S)，29. 67(S)，22. 96(S)，18. 56(S)，9. 20(S)，4. 18 ( s),3. 38(S).。
[0046] 实施例6放射性配体结合实验
[0047] 药理结合力筛选使用的化合物均为游离碱形式；实验分总结合管和非特异结合 管，另设几组样品管加入待筛选的化合物；总结合管中加表达阿片K、U和5受体的细胞 悬液80uL，H个管中分别加入[3田U69593、[3田DAMG0、[3田DPDPE，（终浓度为0. 35nM)IOuL; 相对应的非特异管分别加入U50488、DAMG0、DPDPE使其终浓度为IuM;样品管加相同浓度 的药物IOul(终浓度为IuM)，用50mMTris.肥1 (抑7. 4)调节至终体积lOOuL，在37°C温育 30min，然后置冰浴中终止反应；在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维 滤负压抽滤，用冰冷的SOmMTris.肥1 (抑7. 4)冲洗H次，每次3血，滤纸烘干后，置于0. 5血 Eppendo计管，加0. 5mL亲脂闪烁液，BeckmanLS-6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强 度，每一浓度为二复管，抑制率=(总结合率化m-样品管化m)/(总结合管化m-非特异 性结合管dpm)X100%。用PrismS. 0软件计算ICs。。按下式计算Ki值，Ki=1〔5。八1+比]/ Kd)，[L]为所加标记配体的浓度，Kd为标记配体的平衡解离参数；实验结果如表I所示。
[0051] 实施例6Ts]GTP□S结合实验
[005引化a壯ord蛋白浓度测定试剂盒测蛋白浓度；将标准蛋白BSA按浓度分别为0、50、 100、200、250Ug/mlW及待测样品分别加到96孔板中，每孔加20U1 ;各孔加G250染色液 200Ul,室温放置3-5min，用酶标仪测定A595波长的吸光度，根据标准曲线计算出蛋白浓 度，
[0053]表 2
[0055] 制备的膜受体用反应缓冲液化B)稀释到所需浓度，如表2所示.所示加样（单 位；Ul)，将反应管于27C水浴中赔育1小时，W玻璃纤维膜进行减压过滤并液闪计数。按 下列公式进行计算：
[005引扔]GTP□S结合率=100X(cpmsample-cpm。。。specific) //(cpmbasal-邱Klnonspecific)
[0057] 实验结果如表3所示。
[0058] 表 3
【主权项】
1. 式⑴的7α-(4'-取代氨基-苯基）-6α，14a-end〇-亚乙（烯）基-四氢蒂巴因 衍生物或其药学上可接受的盐， 其中札表示Η或CH3 ; R2表示Ci-Q烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c6环烷基，c5-c7环烯基，c3-c6环烷基CfQ烷基，c5-c7环烯基Ci-Q烷基，芳基，杂环芳基，芳基Ci-Q烷基，或者杂环芳基Ci-Q烷基； R3 是Η或CH3 ; R4 是-CH=CH-或-CH2-CH2-; R5表示，Ci-Q烷基，Ci-Q酰基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c6环烷基，c5-c7环烯基，芳 基，芳基取代酰基，杂环芳基，杂环芳基取代酰基，芳基c「c6烷基，芳基c「c6烷基取代酰基， 杂环芳基Ci-Q烷基，杂环芳基Ci-Q烷基取代酰基； 所述药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或 磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、 葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。2. 如权利要求1所述的7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-endo-亚乙（烯）基-四 氢蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中&为H。3. 如权利要求1所述的7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-end〇-亚乙（烯）基-四 氢蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2为环丙甲基、环丁甲基或者苯乙基。4. 如权利要求1所述的7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-end〇-亚乙（烯）基-四 氢蒂巴因衍生物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R5为H，苄基或苯甲酰基。5. 如权利要求1-4项任意之一项7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-end〇-亚 乙（烯）基-四氢蒂巴因衍生物，其特征在于，通过取代蒂巴因与取代苯乙烯类试剂经 Diels-Alder反应制备。6. 权利要求1-4项任意之一项7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-end〇-亚乙（烯） 基-四氢蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐在制备阿片受体介导治疗药物中的用途。7. 权利要求1-4项任意之一项7a_(4'_取代氨基-苯基）-6a, 14a-end〇-亚乙（烯） 基-四氢蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗疼痛、肠易激综合征、瘙痒、成瘾 或抑郁症药物中的用途。8. 如权利要求7所述的用途，其中所述的疼痛包括治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性 疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛。
【专利摘要】本发明属于制药领域，涉及稠环吗啡类衍生物及其制备方法和用途。具体涉及通式(I)的7α-(4ˊ-取代氨基-苯基)-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因系列衍生物以及药学上可接受的盐类；该通式(I)的衍生物通过蒂巴因与取代苯乙烯类试剂反应并经一系列转化方法制备，其中7α-(4ˊ-苯甲酰氨基-苯基)-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因是典型的高选择性κ配基，可用于制备镇痛、抗抑郁、阿片成瘾性、止痒等药物。
【IPC分类】A61P25/04, C07D489/12, A61K31/485, A61P25/02, A61P1/00, A61P25/24
【公开号】CN105294711
【申请号】CN201410240780
【发明人】李炜, 邵黎明, 张木美, 刘景根, 徐学军
【申请人】复旦大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年5月30日