一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化合物制备技术领域，具体涉及一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 泰地唑胺磷酸酯，化学名称为（(R) -3- (3-氟-4- (6- (2-甲基-2H-四氮唑_5_)吡 啶_3_)苯基）-2-恶唑啉酮_5_)甲基二磷酸酯，分子式为C17H16FN606P，结构式如下：
[0003] 泰地唑胺磷酸酯是卡比斯特制药公司（CubistPharms)研发的注射用冻干粉和片 剂药物，是抗革兰氏阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株、酿脓 链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(括咽峡炎链球菌，中间型链球菌和星群链球菌）以及粪 肠球菌引起的感染的药物。适应症为成人由敏感菌所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)。和第一代产品利奈唑胺相比，药效和副作用明显有所改善，安全性在一定程度上 也有所提高。泰地唑胺磷酸酯作用机理也不同于万古霉素，对于革兰氏阳性生病原体具有 数量级增加的效力。因此，泰地唑胺磷酸酯具有增加药效和缩短治疗持续时间双重优势，而 且还可以减少耐药菌的出现。
[0004] 现有制备技术（Scheme1)由起始原料1泰地唑胺与三氯氧磷反应，生成磷酰氯中 间体2, 2继续水解得到泰地唑胺磷酸酯I。在由起始原料1与三氯氧磷反应过程中容易产生 二聚体杂质，所得磷酰氯中间体稳定性差，在磷酰氯水解得到磷酸酯过程中易发生降解，聚 合，容易产生焦磷酸，三磷酸等杂质，纯化过程繁琐，工序较多，生产效率低，且不易得到高 纯度的泰地唑胺磷酸酯，对泰地唑胺磷酸酯的应用效果和生产效率造成严重影响。Scheme 1技术路线如下：
【发明内容】
[0006] 为了解决以上现有技术中的问题，本发明创造性的提出了一种高纯度泰地唑胺 磷酸酯的制备方法，该制备方法反应和操作条件温和，副反应少，大大减少了杂质的产生， 制备的泰地唑胺磷酸酯的纯度可达99. 9%以上，收率高，省去了产品纯化步骤，步骤更加简 化，大大提高了泰地唑胺磷酸酯的制备效率。
[0007] 本发明采取的技术方案是： 一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制备方法，将起始原料泰地唑胺与三氯氧磷反应生成磷 酰氯泰地唑胺中间体，其特点在于磷酰氯泰地唑胺中间体再与苄醇反应生成磷酸二苄酯泰 地唑胺中间体，在催化剂作用下脱苄基得到泰地唑胺磷酸酯，引入的磷酸二苄酯中间体稳 定好，脱苄基保护基反应条件温和，副反应少，制备的泰地唑胺磷酸酯纯度高。
[0008] 技术路线如下：
[0009] 制备步骤如下： (1)将泰地唑胺、溶剂四氢呋喃、碱剂DIPEA按比例加入到三口烧瓶中，冰浴至内温 0土2°C，搅拌，缓慢滴加三氯氧磷，控制温度小于10°C，滴加完毕后，自然升温至20土2 °e，继 续搅拌4h，TLC检测原料消失，得到磷酰氯泰地唑胺中间体的溶液，加入的泰地唑胺、碱剂 DIPEA、三氯氧磷的质量比为泰地唑胺：碱剂DIPEA:三氯氧磷为2~4:1:1~1. 5。
[0010] (2)向磷酰氯泰地唑胺中间体的溶液中加入DIPEA，冷至0±2°C左右，搅拌，缓慢滴 加苄醇，控制温度小于l〇°C，滴加完毕后，自然升温至20土2 °e，继续搅拌8h，TLC检测原料消 失，过滤，滤饼加乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼于40±2°C真空干燥10小时，得到磷酸二苄酯 泰地唑胺中间体，苄醇加入量与步骤（1)中加入的泰地唑胺的质量比为1. 3~2:1，磷酰氯 泰地唑胺中间体的溶液中加入DIPEA量与加入苄醇质量比为1~2:1。
[0011] (3)在氮气保护下，将磷酸二苄酯泰地唑胺中间体、四氢呋喃、钯碳按比例加入到 三口烧瓶中，通氢气，室温搅拌4h，TLC检测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得固体，将固体加入 到甲醇中常温搅拌lh，过滤，滤饼于40±2°C真空干燥10小时，得到高纯度泰地唑胺磷酸酯。
[0012] 以上所述的脱苄基中的催化剂为钯碳，催化加钯碳加入量与磷酸二苄酯泰地唑胺 中间体的质量比为100~120:1。
[0013] 本发明的有益效果为：本发明的制备方法中创造性的在磷酰氯泰地唑胺中间体后 加入苄醇引入了磷酸二苄酯中间体，通过磷酸二苄酯中间体脱苄基得到目标产物泰地唑胺 磷酸酯，磷酸二苄酯中间体稳定性较好，反应和操作条件较为温和，后续脱苄基不会有副反 应发生，相比泰地唑胺磷酸酯的现有制备工艺，大大减少了副反应的发生，减少了杂质的产 生，制备得到的泰地唑胺磷酸酯纯度可达99. 9%以上，最大单一杂质含量小于0. 05%，总收 率85%以上，大大提高了产品纯度，提高了产品的品质。并且，本发明的制备方法后处理工 序相对较少，提高了泰地唑胺磷酸酯的制备效率，更加便于工业化生产的推广应用，具有较 高的市场推广价值。
[0014] 说明书附图 图1为实施例1得到的泰地唑胺磷酸酯产品1的色谱表征图。
[0015] 图2为实施例2得到的泰地唑胺磷酸酯产品2的色谱表征图。
【具体实施方式】
[0016] 为能清楚说明本发明方案的技术特点，下面结合具体实施例，并结合其附图，对本 发明进行阐述。
[0017] 实施例1 将37. 0g泰地唑胺，400ml四氢呋喃，12. 9gDIPEA加入到三口烧瓶中，冰浴至内温0°C左 右，搅拌，缓慢滴加15. 3g三氯氧磷，控制温度< 10°C，滴加完毕后，自然升温至20 °e，继续搅 拌4h，TLC检测原料消失，得到磷酰氯泰地唑胺中间体的溶液。
[0018] 向上溶液中加入25. 9gDIPEA，冷至0°C左右，搅拌，缓慢滴加21. 6g苄醇，控制温 度<10°C，滴加完毕后，自然升温至20°e，继续搅拌8h，TLC检测原料消失，过滤，滤饼加 200ml乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼于40<真空干燥10小时，得磷酸二苄酯泰地唑胺中间 体共52. 3g，收率83%。得到的磷酸二苄酯泰地唑胺中间体的核磁共振数据如下：4NMR (DMS0-d6,300MHz)S3.98 (dd，lH，J=6.1Hz，9.1Hz)，4.02 (m，2H)，4.18 (m，lH)，4.55 (s， 3H)，4. 99 (d，1H，J=3. 3Hz)，5. 62 (s，4H)，7. 42 (dd，1H，J=2. 5Hz，8. 4Hz)，7. 83 (m，2H