本发明涉及一种新恶唑烷酮类抗菌素泰地唑胺或其磷酸盐的制备方法及其中间体化合物。
背景技术：
磷酸泰地唑胺，对包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌和链球菌，厌氧微生物如类菌体和梭菌体以及耐酸微生物如结核分支菌、鸟分支菌在内的人和动物病原体的有力抗菌活性。由Cubist Pharmaceuticals公司(Merck公司的子公司)和拜耳共同开发tedizolid(以前称为torezolid)，最初由Dong-A Pharmaceutical东亚制药(东亚ST)发现抗菌药物前体，用于对革兰氏阳性菌感染的治疗，Tedizolid在血浆中迅速转化成其活性形式，TR 700(DA 7157)。
WO2005058886A1)公开了3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮的合成使用3-氟苯胺为原料，经过Cbz保护，再与缩水甘油丁酸酯反应得到化合物3，碘代后再制备成锡试剂5，之后与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶suzuki偶联得到关键中间体K。反应式如下：
该原研东亚制药化合物专利路线步骤较长，总收率不高。成本方面，需要使用比较昂贵的试剂如CF3COOAg，而且路线中两次使用Pd催化剂分别制备中间体5和K，条件苛刻不易于放大生产。
后来原研许可商Trius Therapeutics公司对原研化合物路线进行改进，其专利WO2010042887采用以4-溴-3-氟苯胺为起始原料，合成硼酸酯10，再与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶进行suzuki偶联生成中间体11，然后在与缩水甘油丁酸酯反应生成噁唑烷酮中间体K，具体路线如下所示()：
该路线相比化合物制备方法步骤短，总收率有所提高，但反应条件比较苛刻，需要使用丁基锂并在超低温(-65℃)下进行；n-BuLi和LiHMDS的使用需要严格的无水条件。
另外CN104496979A公开了一种制备泰地唑胺的方法，如下反应式所示：
其中，R为氢或羟基保护基；L和R1中一个为离去基团，另一个为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环；该路线采用Pd催化合成硼酸酯中间体II，分离纯化出硼酸酯II后，再与化合物I在Pd催化条件下进行suzuki偶联得到式H所示化合物。路线中须分离出II，再进行suzuki偶联，操作繁琐。
目前关于泰地唑胺中间体的现有方法，均操作复杂，反应时间长，总收率低，纯度较低。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种生产成本低，操作简单，收率和纯度较高，适合工业化生产的泰地唑胺制备方法，具体涉及利用新颖中间体用于制备泰地唑胺的新型方法。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种下式所示化合物的制备方法物的方法
其中，R选自H，苄基或取代苄基(所述取代基选自：卤素，硝基，C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组)，其中R1为任意取代的C1-6烷基。
将具有下式结构的化合物
其中X为离去基团(所述离去基团包括氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一个或多个取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基选自：卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组；优选离去基团为氯、溴或碘；更优选离去基团为溴或碘)，与具有下式结构的化合物
其中R的取代基定义同上述化合物H中R取代基定义相同，在催化剂作用下偶联生成式H化合物
其中R取代基同上；
在某些实施方式中，所述式H的制备方法如下反应式所示：
在金属铜类催化剂作用条件下，比如铜粉、CuI，CuBr，Cu2O，CuO、Cu2O、CuSO4、Cu(OAc)2或Cu(OTf)2存在下实现偶联，优选碘化酮和Cu(OAc)2；
除了单独使用铜催化剂，在某些情况下，也需要在配体的配合下进行反应，可以使用环 己二胺、乙二胺类配体，1,3-二(2-吡啶)-1,3-丙烷二酮类配体，邻菲罗啉类配体，氨基酸类配体；
所述偶联反应的配体包括二胺类配体：
二酮类配体：
邻菲罗啉类配体：
氨基酸类配体：
Phos类配体：X-Phos，XantPhos，RuPhos，BrettPhos，SPhos，DavePhos，JohnPhos，tBuXPhos
在某些情况下，催化剂也可以是钯催化剂，比如氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯或醋酸钯。
通常地，在碱性环境下(如醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠等)能够促进反应的进行，溶剂可以选自芳香烃、醚类、醇类、醚类、腈类及酰胺类等溶剂，优选为甲苯，氯苯、四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，二氧六环，异丙醇，乙醇或乙腈；进一步优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氧六环；反应温度约为60-110℃。
如果化合物不是为基团时，可任选的将化合物H脱去保护基R(此处R不为氢，其它定义同上)，得到化合物K。
式K所示化合物可进一步磷酸化，得到磷酸泰地唑胺，如下式所示
本发明还包括制备下式结构所示化合物
其中X为离去基团，取代基定义同上；
包括将具有下式结构的化合物
其中，C为羟基或氨基。
在某些技术方案中，当C为羟基时，化合物L与磺酰氯类化合物(包括三氟甲酸酸酐，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)反应即可生成具有下式I化合物：
其中X为离去基团(所述离去基团为磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一个或多个取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基选自：卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组)；
在某些情况下，加入碱可促进反应的进行，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾或磷酸钠等。
在某些技术方案中，当C为氨基时，化合物L在亚硝酸钠存在下反应生成重氮盐化合物，再经卤素离子取代形成具有下式结构的化合物
其中X为离去基团，所述离去基团包括氯、溴、碘。
在某些实施方式中，化合物L在酸性环境下，如醋酸，甲磺酸，盐酸，硫酸，樟脑磺酸的存在下，与亚硝酸钠反应形成重氮盐，形成的重氮盐被卤素离子取代形成式I所示化合物。卤素离子的供体可以是氯、溴或碘，以碘为例可以包括碘单质或碘盐如碘化钠，碘化钾等。
本发明专利还提供了一种制备下式化合物L的方法，
其中C为羟基或氨基。
包括将具有下式结构的化合物
与具有下式结构的化合物
在催化剂催化下偶联生成
其中，C为羟基或氨基；A和B中一个为离去基团，另一个为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环。
在一实施方式中，优选A为离去基团，B为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环。
在另一实施方式中，优选A为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环，B为离去基团。
其中，所述离去基团包括卤素如氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一个或多个取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基选自：卤素，C1～6烷基和C1～6烷氧基组成的组；优选离去基团为氯、溴、碘；更优选离去基团为溴或碘。
其中，所述BR2R3，优选为B(OH)2或
在一实施方式中，C为羟基或氨基；优选B为溴或碘，A为BF3、B(OH)2或
在具体实施中，反应催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯等。在碱存在条件下可以促进反应的进行，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾或磷酸钠。溶剂可以是水、甲苯、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、异丙醇、乙醇或乙腈等一种或多种组合，优选为甲苯，水和二氧六环或异丙醇，反应温度约为50-120℃。
在另实施方式中，C为羟基或氨基；优选A为溴或碘，B为BF3、B(OH)2或
式N所示化合物与式M所示化合物反应，优选在钯催化剂催化条件下反应，溶剂优选 为水和二氧六环，反应温度约为60～80℃，制备得到泰地唑胺中间体化合物L。
本发明还提供新的中间体化合物
和下式化合物:
其中X为离去基团(所述离去基团包括氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一个或多个取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基选自：卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组)；优选溴或碘，即如下具体化合物：
本发明有益的技术效果：
相比于现有技术，本发明提供了一种新型的泰地唑胺制备方法，具有原料易得、成本低、各步收率高、工艺简洁易操作和环保经济等优点，利于工业化生产。其中，本发明专利涉及的制备方法需要使用到关键中间体5-(4-取代-2-氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶，该中间体的使用使得泰地唑胺的制备路线得以实施。
具体实施方式
实施例
本发明方法的实施通过以下非限制的实施例来说明。
实验和数据分析
试剂通过商业来源购买，收到后使用。氢质子核磁共振谱是通过Bruker AVANCE 400在400MHz下获得。质谱是使用Agilent HPLC 1260 Infinity及6120 Duadrupole LC/MS记录所得。
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。所给出的具体实施例为本发明的优选实施例。
实施例1：2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(20.0g,1eq)，频那醇硼酸酯(42.3g,2.0eq)，醋酸钾(24.5g,3.0eq)及甲苯(400mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(0.6g,3％w/w)，再次N2置换后，于80-85℃下搅拌反应12小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液加入5g活性炭，加热至70-80℃搅拌脱色1-2hrs，冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液减压蒸馏至40-60mL，冷却至10-15℃，白色固体析出，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到白色固体产品19.5g，收率81.5％。HPLC显示纯度为98.5％。LCMS[M+H]＝288.1，NMR(CDCl3,400MHz):9.15(t,1H),8.22(m,2H),4.44(s,3H),1.25(s,12H)。
实施例2：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶(50g,1eq)，4-溴-3-氟苯胺(36.4g,1.1eq)，Na2CO3(36.9g,2.0eq)，水(300mL)及二氧六环(1000mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,3％w/w)，再次N2置换后，于70-80℃下搅拌反应12小时，HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏去除大部分二氧六环，加入500mL水，室温搅拌2-3hrs后，过滤，滤饼用乙醇(100mL)打浆，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到灰白色固体产品42.3g，收率90％。HPLC显示纯度99.1％。LCMS[M+H]＝271.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.01(t,1H),8.54(s,2H),8.18(m,2H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.41(s,3H)。
实施例3：5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺(30.0g,1eq)及醋酸(600mL)。室温搅拌溶解后，依次加入樟脑磺酸(30.9g,1.2eq)，碘化钾(36.9g,2.0eq)及亚硝酸钠(9.2g,1.2eq)，加完之后于室温下搅拌16小时。HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏蒸出大部分醋酸，加入300mL水及500mL二氯甲烷，搅拌后分 液，二氯甲烷层水洗后，减压蒸馏去除溶剂，得到棕黄色固体产品20.8 g，收率49％。HPLC显示纯度96.7％。LCMS[M+H]＝381.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.85(s,1H),8.28(d,1H),8.01(d,1H),7.65(t,1H),7.56(dd,1H),7.19(d,1H),4.42(s,3H)。
实施例4：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，环己二胺(1.5g,0.1eq)，碘化亚铜(1.3g,0.05eq)，碳酸钾(36.3g,2.0eq)及二氧六环(500mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1000mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(150mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(300 mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品38.5g，收率79.2％。HPLC显示纯度97.9％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例5：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶(25g,1eq)，4-溴-3-氟苯酚(19.9g,1.2eq)，Na2CO3(18.5g,2.0eq)，水(120mL)及二氧六环(600mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(0.75g,3％w/w)，再次N2置换后，于70-80℃下搅拌反应12小时，HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏去除大部分二氧六环，加入500mL水，室温搅拌2-3hrs后，过滤，滤饼用异丙醇醇(70mL)打浆，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到白色固体产品18.2g，收率77％。HPLC显示纯度99.5％。LCMS[M+H]＝272.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.54(d,1H),8.18(d,1H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.39(s,3H)。
实施例6：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚(15g,1eq)，三氟甲烷磺酸酐(23.4g,1.5eq)，吡啶(6.6g,1.5eq)，及四氢呋喃(150mL)，N2置换后，加热回流搅拌反应5小时，HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏去除大部分四氢呋喃，加入100mL乙酸乙酯及100mL水，室温搅拌后，分液，有机相干燥后，蒸馏去除溶剂，得到白色固体产品20.0g，收率90％。HPLC显示纯度96.3％。LCMS[M+H]＝403.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.12(s,1H),8.44(d,1H),8.08(d,1H),7.85(t,1H),7.67(d,1H),7.28(d,1H),4.33(s,3H)。
实施例7：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基三氟甲烷磺酸酯(10.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(3.8g,1.3eq)，Pd(dppf)Cl2(300mg,3％w/w)，XantPhos(300mg,3％w/w)，碳酸钾(6.9g,2.0eq)及二氧六环(80mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入100mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(50mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(150mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品6.1g，收率66％。HPLC显示纯度96.9％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例8：磷酸泰地唑胺的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基) 苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(10.0g,1eq)及四氢呋喃(200mL)，N2置换后，冷却至0℃，滴加三乙胺(8.2g,3eq)。搅拌下控温0-10℃滴加三氯氧磷(12.4g,3eq)，滴加完毕反应慢慢升至室温，反应20小时，HPLC显示反应完全。将反应液慢慢滴入100mL冰水中，搅拌过夜，过滤，50mL水洗后，得滤饼。滤饼于65℃下烘20小时得到白色固体粗品，粗品用40mL甲醇打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到白色固体纯品6.8g，收率56％。HPLC显示纯度99.7％。LCMS[M+H]＝451.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例9：3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼戊环-2-基)苯胺的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入4-溴-3-氟苯胺(50.0g,1eq)，频那醇硼酸酯(100.2g,1.5eq)，醋酸钾(77.5g,3.0eq)及甲苯(500mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,3％w/w)，再次N2置换后，于80-85℃下搅拌反应8小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液加入10g活性炭，加热至70-80℃搅拌脱色1-2hrs，冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液减压蒸馏至80-100mL，冷却至10-15℃，白色固体析出，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到白色固体产品54g，收率87％。HPLC显示纯度为98.9％。LCMS[M+H]＝238.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.51(d,1H),7.02(s,1H),6.87(d,1H),6.51(s,2H),1.25(s,12H)。
实施例10：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯胺的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯胺(15g,1eq)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(18.2g,1.2eq)，Na2CO3(13.4g,2.0eq)，水(60mL)及二氧六环(300mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(450mg,3％w/w)，再次N2置换后，于70-80℃下搅拌反应12小时，HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏去除大部分二氧六环，加入150mL水，室温搅拌2-3hrs后，过滤，滤饼用乙醇(80mL)打浆，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到灰白色固体产品14.8g，收率87％。HPLC显示纯度98.3％。LCMS[M+H]＝271.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):9.01(t,1H),8.54(s,2H),8.18(m,2H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.41(s,3H)。
实施例11：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯酚的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入4-溴-3-氟苯酚(30.0g,1eq)，频那醇硼酸酯(59.8g,1.5eq)，醋酸钾(46.3g,3.0eq)及甲苯(300mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(0.9g,3％w/w)，再次N2置换后，于80-85℃下搅拌反应8小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液加入10g活性炭，加热至70-80℃搅拌脱色1-2hrs，冷却至40-50℃，在此温度下抽滤，滤液减压蒸馏至60-80mL，冷却至0-10℃，白色固体析出，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到白色固体产品29.8g，收率80％。HPLC显示纯度为99.5％。LCMS[M+H]＝239.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.50(s,1H),7.65(d,1H),7.42(s,1H),7.01(d,1H),1.26(s,12H)。
实施例12：3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯酚的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯酚(18.0g,1eq)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(21.8g,1.2eq)，Na2CO3(16.0g,2.0eq)，水(54mL)及二氧六环(270mL)，N2置换后，加入Pd(dppf)Cl2(540mg,3％w/w)，再次N2置换后，于70-80℃下搅拌反应12小时，HPLC监控显示反应完全。减压蒸馏去除大部分二氧六环，加入300mL水，室温搅拌2-3hrs后，过滤，滤饼用异丙醇醇(90mL)打浆，过滤，滤饼放置于50℃下烘干，得到白色固体产品16.0g，收率78％。HPLC显示纯度98.9％。LCMS[M+H]＝272.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.54(d,1H),8.18(d,1H),7.75(t,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),4.39(s,3H)。
实施例13：(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入苄醇(50g,1eq)，氢氧化钾水溶液300mL(50％w/w)，TBAB(14.9g,0.1eq)及二氯甲烷(300mL)，冷却至0-10℃，缓慢滴加环氧氯丙烷(64.2g,1.5eq)，滴加完毕，升至室温反应16小时，HPLC监控显示反应完全。停止 搅拌，分液，水相用二氯甲烷300mL萃取一次，合并有机相，未经提纯直接用于下一步反应。
实施例14：(R)-1-氨基-3-(苄氧基)异丙醇的制备
在装有搅拌的氢化瓶中加入(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷的二氯甲烷溶液及100mL氨水，密封后，加热至35℃，搅拌反应16小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，加入300mL水，搅拌后分液，有机相用0.1M的HCl溶液(100mL)洗涤，分去二氯甲烷，水相用NaOH调pH＝9-10，二氯甲烷萃取(300mL)，浓缩二氯甲烷得到无色液体产品55.0g，两步收率66％。HPLC显示纯度98.4％。
LCMS[M+H]＝182.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.42-7.25(m,5H),5.11(s,2H),4.54(s,2H),3.68(m,1H),3.50-3.34(m,2H),3.12-3.06(br,1H),3.00-2.89(m,2H)。
实施例15：(R)-5-((苄氧基)甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌的三口瓶中加入(R)-1-氨基-3-(苄氧基)异丙醇(20g,1eq)及四氢呋喃(200mL)，加热至35℃，加入CDI(26.8g,1.5eq)，保温搅拌反应16小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，浓缩四氢呋喃溶液后，加入乙酸乙酯200mL及1M盐酸100mL，搅拌后分液，有机相用水洗涤后，浓缩乙酸乙酯得到无色液体产品21.0g，收率92％。HPLC显示纯度99.0％。
LCMS[M+H]＝208.0，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.05(s,1H),7.44-7.22(m,5H),4.56(s,2H),4.28-4.20(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.42-3.29(m,2H),3.11-3.06(m,1H)。
实施例16：(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌的三口瓶中加入(R)-5-((苄氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(15g,1eq),四氢呋喃(150mL)及Pd/C(1.5g,10％w/w)，氢气置换后，加热至45℃，保温搅拌反应3小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，过滤去除Pd/C后，浓缩四氢呋喃得到无色油状产品8.4g，收率99％。HPLC显示纯度98.6％。
LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6,400MHz):7.92(s,1H),4.68-4.60(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.70(br,1H),3.62-3.55(m,2H),3.11-3.06(m,1H)。
实施例17：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2- 酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，环己二胺(1.5g,0.1eq)，硫酸铜(1.05g,0.05eq)，碳酸钾(36.3g,2.0eq)及二氧六环(500mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1000mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(150mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(300mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品36.3g，收率74.7％。HPLC显示纯度98.3％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例18：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，环己二胺(1.5g,0.1eq)，Cu(OAc)2(1.19g,0.05eq)，碳酸钾(36.3g,2.0eq)及二氧六环(500mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1000mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(150mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(300mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品39.9g，收率82.1％。HPLC显示纯度97.8％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例19：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，环己二胺(1.5g,0.1eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.5g,3％w/w)，碳酸钾(36.3g,2.0eq)及二氧六环(500mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1000mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(150mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(300mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品36.7g，收率75.5％。HPLC显示纯度98.0％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。
实施例20：(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5-(2-氟-4-碘苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(50.0g,1eq)，(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(23.0g,1.5eq)，环己二胺(1.5g,0.1eq)，碘化亚铜(1.3g,0.05eq)，碳酸钾(36.3g,2.0eq)及DMF(500mL)，N2置换后，于100-110℃下搅拌反应16小时，HPLC显示反应完全。减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1000mL水，加热回流1-2小时，冷却至70℃，抽滤，滤饼用DMF(150mL)打浆2小时，过滤，滤饼用水(300mL)重打浆，过滤，滤饼放置于65℃下烘干，得到灰白色固体产品36.9g，收率76.0％。HPLC显示纯度99.5％。LCMS[M+H]＝371.1，NMR(DMSO-d6,400MHz):8.95(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.78(t,1H),7.45(dd,1H),7.10(d,1H),4.62(m,1H),4.42(s,3H),3.84(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(m,1H)。