其中R1是卤素并且R2是卤素或氢。
具有通式I的卤化的苯衍生物是在制药工业和农业化学工业中用于制备生物活性化合物的有用中间体，如例如描述在WO 2009/126668和WO 2012/173689中。
具有通式I的卤代苯的已知合成涉及很多反应步骤和官能团的引入，其允许在所希望的环位置处的亲电子芳香族取代，随后去除这些官能团(如例如描述在普拉卡什，G.K.S.(Prakash,G.K.S.)；马修，T.(Mathew,T.)；胡尔，D.(Hoole,D.)；埃斯特韦斯，P.M.(Esteves,P.M.)；王，Q.(Wang,Q.)；拉苏尔，G.(Rasul,G.)；奥拉，G.A.(Olah,G.A.)美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)2004，126，15770；WO 2003/099824和GB 2191484中)用于4-溴-1-氟-2-碘-苯(方案1)。
方案1
因此，获得对这些中间体更有效且更原子经济的途径将是有利的。1-溴-4-氟-苯将是通过邻近氟原子的选择性卤化生产具有通式I的化合物的理想起始材料。然而，1-溴-4-氟-苯的经典的亲电子芳香族卤化以非常低的区域选择性进行，因此产生难以分离的区域异构体和过氯化物质的混合物。
因此，本发明的目的是提供一种以较少的反应步骤和高的区域选择性制备具有化学式I的化合物的方法。
亲电子卤化的潜在可替代方案是邻近氟原子的选择性去质子化，随后用合适的亲电子卤化剂处理所形成的阴离子。此类去质子化通常需要强锂碱，例如正丁基锂、二异丙基酰胺锂和四甲基哌啶锂，在文献(例如US 20100041721)中是熟知的。然而，对于具有通式I的化合物(其中R2是氯)，尽管进行了大量试验，在邻近氟的位置与氯和溴之间的位置之间的去质子化的区域选择性总是很差(参见实验部分)。通过用氨基镁碱进行去质子化来进一步卤化多卤化的苯的选择性方法已描述于昂辛，A.(Unsinn,A.)；罗赫波格，C.J.(Rohbogner,C.J.)；寇车，(Knochel,P.)高级合成与催化(Adv.Synth.Catal.)2013，355，1553中。
使用TMPMgCl●LiCl(四甲基哌啶基氯化镁)作为氨基镁碱，可以实现去质子化的高选择性。然而，主要的缺点是使用衍生自复杂和昂贵的胺的碱，因此大规模地增加了相当大的复杂性和合成成本。也报道了使用更廉价和更容易获得的iPr2NMgCl●LiCl和Cyhexyl2NMgCl●LiCl用于芳香族体系的选择性去质子化。然而，主要的缺点是这些碱的溶解度较低，这需要反应介质的不利的高度稀释。此外，为了实现高转化率，必须使用显著过量的碱。
令人惊奇的是，发现将非质子性高极性共溶剂(相对介电常数大于25)(如HMPA(六甲基磷酰胺)、DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)或N,N-四甲基乙二胺(TMEDA))添加到反应混合物中，使得反应进行不仅更加浓缩，而且具有显著增加的区域选择性和总产率。本发明允许以更简单且更容易获得的碱与氟原子相邻的高度选择性去质子化，同时保留之前描述的更复杂的碱的所有优点，例如更高的浓度、不需要显著过量的碱、短的反应时间和完全转化为所需产物。另外，发现在连续流条件下进行该方法是有利的，其进一步减少反应时间和试剂的过量。
因此，根据本发明，提供了用于制备具有化学式I的化合物的方法
其中
R1是卤素并且R2是氢或
R1是氯并且R2是卤素；该方法包括
a)用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是卤素并且R2是氢，在非质子有机溶剂中，在非质子极性共溶剂的存在下，使具有化学式II的化合物
与氨基镁碱进行反应，随后与卤化剂进行反应成为具有化学式I的化合物
其中R1是卤素并且R2是氢；以及
b)用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是氯并且R2是卤素，在非质子有机溶剂中，在非质子极性共溶剂的存在下，使具有化学式I的化合物，其中R1是氯并且R2是氢，与氨基镁碱进行反应，随后与卤化剂进行反应成为具有化学式I的化合物，其中R1是氯并且R2是卤素。
以下方案更加详细地描述了本发明的反应。
方案2
步骤(a)：
可以通过使具有化学式II的化合物首先与具有化学式IV的氨基镁碱
与氯化锂的复合物进行反应；
其中
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基，
并且
X是卤素；
随后与亲电子卤化剂进行反应来有利地制备具有化学式I的化合物，其中R1是卤素并且R2是氢。
优选的具有化学式IV的化合物是那些，其中
X是Cl。尤其优选的氨基镁碱是具有化学式IVa和IVb的化合物(自由基表示甲基基团)：
合适的卤化剂包括但不限于氯、溴、碘、N-卤素酰胺(如N-氯代丁二酰亚胺)、磺酰氯(如PhSO2Cl和Me2NSO2Cl)、多卤化的烃类(如四氯甲烷、六氯乙烷、氟利昂113)、硫酰氯和六氯丙酮。典型地，该反应在适合溶解碱的非质子有机溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于有机醚，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚和叔丁基甲基醚。最优选的溶剂是四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
用于本发明方法的优选的非质子极性共溶剂在25℃的温度下显示出高于25的相对介电常数(介电常数ε)。
尤其优选的非质子极性共溶剂包括但不限于具有化学式V的磷酰胺
其中R5、R6和R7各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基；或R5、R6或R7一起形成C4-C7碳环；
具有化学式VI的环脲
其中R8和R9各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基，并且两个R10一起形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-链；
具有化学式VII的烷基化的二胺
其中R11和R12各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基；或者两个R11或两个R12一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-链。
特别优选的是具有化学式Va和VIa的共溶剂：
(Va)(HMPA，ε＝30)、(Via)；(DMPU，ε＝36)。
自由基表示甲基基团。
优选地，反应的去质子化部分在允许最小反应时间的连续流动条件下进行。
该反应可以在从-40℃至70℃、优选地从0℃至25℃的温度下进行。
步骤(b)
可以通过使具有化学式I的化合物，其中R1是氯并且R2是氢，首先与具有化学式IV的氨基镁碱
与氯化锂的复合物进行反应；
其中
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基；或
并且
X是卤素；
随后与亲电子卤化剂进行反应来制备具有化学式I的化合物，其中R1是氯并且R2是卤素。
优选的具有化学式IV的化合物是那些，其中
X是Cl。尤其优选的氨基镁碱是具有化学式IVa和IVb的化合物(自由基表示甲基基团)：
合适的卤化剂包括但不限于氯、溴、碘、N-卤素酰胺(如N-氯代丁二酰亚胺)、磺酰氯(如PhSO2Cl和Me2NSO2Cl)、多卤化的烃类(如四氯甲烷、六氯乙烷、氟利昂113)、硫酰氯和六氯丙酮。
典型地，该反应在非质子有机溶剂中进行以便使碱溶解。合适的溶剂包括但不限于有机醚，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚和叔丁基甲基醚。最优选的溶剂是四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
用于本发明方法的合适的非质子极性共溶剂在25℃的温度下显示出高于25的相对介电常数(介电常数ε)。
合适的非质子极性共溶剂包括但不限于具有化学式V的磷酰胺
其中R5、R6和R7各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基；或R5、R6或R7一起形成C4-C7碳环；
具有化学式VI的环脲
其中R8和R9各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基，并且两个R10一起形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-链；
具有化学式VII的烷基化的二胺
其中R11和R12各自独立地是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或C1-C6烷氧基烷基；或者两个R11或两个R12一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-链；
尤其优选的是具有化学式Va和VIa的非质子极性共溶剂：
优选地，反应的去质子化部分在允许最小反应时间的连续流动条件下进行。
该反应可以在从-40℃至70℃、优选地从0℃至25℃的温度下进行。在本发明的优选实施例中，反应步骤a)和b)的氨基镁碱是相同的。
在本发明的进一步优选的实施例中，用于步骤a)和b)的非质子有机溶剂和非质子极性共溶剂是相同的。
在具有化学式IV的取代基定义中出现的烷基基团可以是直链的或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基、戊基、己基以及它们的支链异构体。烷氧基烷基基团优选地具有1个至6个碳原子的链长。烷氧基烷基是，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基甲基或异丙氧基乙基。环烷基基团具有从3至7个环碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
制备实例：
实例1：5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯的制备
在25℃下，向装备有磁力搅拌器和隔膜的干燥的氩冲洗的施兰克烧瓶中装入20mL新鲜滴定的iPrMgCl·LiCl(1.24M在THF中，1.0当量)，向其中逐滴添加3.8mL的二异丙胺(1.1当量)。将反应混合物在此温度下搅拌直至气体析出完成(大约48h)。将形成的沉淀物用另外的干燥的THF溶解。在25℃下，将iPr2NMgCl·LiCl在THF中的新鲜溶液用苯甲酸和4-(苯基偶氮基)二苯胺作为指示剂滴定。获得0.59M的浓度。
在25℃下，向4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.209g，1.00mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加iPr2NMgCl·LiCl(0.59M，3.39ml，2.00mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌15min。在0℃下，添加六氯-2-丙酮(0.397g，1.50mmol)并将混合物搅拌15min。然后将所得混合物用饱和水性NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取并经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将溶剂在真空中去除。定量GC测量显示5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯和区域异构体之间的比率是约12:1。通过快速柱色谱法(SiO2，异己烷)进行纯化，提供呈无色油状的5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(0.190g)。
将二异丙胺(3.1ml，21mmol)逐滴添加至在THF(15.0ml，19.5mmol)中的1.3M iPrMgCl.LiCl中，并将所得悬浮液在环境温度下搅拌20h。添加DMPU(1.5ml，12mmol)，从而得到澄清溶液。在25℃下，将iPr2NMgCl·LiCl在THF中的新鲜溶液(具有DMPU作为添加剂)用苯甲酸和4-(苯基偶氮基)二苯胺作为指示剂进行滴定。获得1.10M的浓度。
在环境温度下，向4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.993g，4.74mmol)在THF(4.7mL)中的溶液中添加上文制备的iPr2NMgCl·LiCl(1.10M，4.70ml，5.21mmol)的溶液，并将所得混合物搅拌20min。将此反应混合物逐滴添加至六氯丙酮(1.90g，7.11mmol)在THF(2mL)中的溶液中并继续搅拌15min。使用十氟联苯基作为内标的定量LC/MS分析指示该反应混合物含有5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(0.957g)和4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.150g)。在这些条件下没有观察到区域异构的产物。
从上文实验清楚的是，极性非质子添加剂的添加提供了在仅使用容易获得的镁碱进行反应中的优点，因为它提供了改善的区域选择性并避免了使用大的过量的碱(1.1当量对比2.0当量无添加剂)。此外，获得了更高浓度的反应介质，其有利于大规模生产。
在流动条件下，5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯的制备
通过用干燥的THF(所有泵的流速：1.00mL/min；运行时间30min)冲洗来干燥流动系统(FlowSyn，Uniqsis)用4-溴-2-氯-1-氟苯(0.425g，2.03mmol，1.00M在干燥的THF+10vol％DMPU中；3.0mL)装载注射环路A，并用(二异丙基氨基镁)●LiCl(1.10M在干燥的THF+10vol％DMPU中；2.23mmol，3.0mL)装载注射环路B。将这些溶液同时地注射进分离的THF流中(泵A和B；流速：各自0.25mL/min)并在T-形管接头中进行混合。将合并的流通过卷曲和管式反应器(2.5mL；停留时间：5min；25℃)，并收集在装备有磁力搅拌器和包含六氯丙酮(2.03M在干燥THF中，1.10mL；2.23mmol)的隔膜的干燥的氩气冲洗的烧瓶中。在收集镁化的中间体之后，关闭泵并将反应混合物搅拌另外的1.5h。将该反应用饱和水性NH4Cl(30mL)淬灭并将水层用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中去除。通过快速柱色谱法(SiO2，异己烷)进行纯化，提供含有5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯以及大约10％的4-溴-2-氯-1-氟苯的无色油(0.440g)在这些条件下没有观察到区域异构的产物。
实例2：5-溴-1-氯-2-氟-3-碘-苯的制备
在-20℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.266g，1.86mmol)在THF(4.3mL)中的溶液中逐滴添加在己烷中的正丁基锂(2.5M，0.69ml，1.72mmol)。在冷却至-78℃之前，将反应介质在-20℃下搅拌15min。逐滴添加4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.300g，1.43mmol)并继续搅拌2h。然后逐滴添加碘(0.40g，1.58mmol)在THF(1.4mL)中的溶液。在搅拌另外的10min之后，将反应用水性NaHCO3淬灭并将水层用环己烷(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使用三甲氧基苯作为内标，通过定量1H NMR分析粗混合物，给出53％的5-溴-1-氯-2-氟-3-碘-苯、含有一个碘的32％的区域异构体、11.5％的起始材料和3.6％的含有两个碘的副产物。
这个制备实例表明，使用强锂碱(如四甲基哌啶锂(LiTMP)不适合以高产率和区域选择性来获得具有化学式I的化合物(当R2是氯时)。