卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域。
[0002] 本发明涉及卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射液溶剂的制备工艺技术和应用。该 制剂技术经用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇类药物后，制成注射液，将这种组合药液直接加入 到输注的溶液中使用。 技术背景
[0003] 紫杉醇（Taxol)和多西紫杉醇（Docetaxel，Taxotere，商品名：泰索蒂，多西他赛） 是治疗多种肿瘤的一线药物，例如非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、头 颈部肿瘤。紫杉醇是天然产物，多西紫杉醇是半合成的紫杉醇的衍生物，其水溶性较紫杉 醇有了明显的提高。目前紫杉醇和多西紫杉醇注射液均采用吐温80或同类物聚氧乙烯蓖 麻油作为增溶剂，紫杉醇水溶性低，使用的同类物聚氧乙烯蓖麻油的量多（30mg紫杉醇/ 2500mg)，多西紫杉醇紫杉醇水溶性高，使用的吐温80量少（20mg紫杉醇/ 500mg)。至今已 有上百种新的紫杉醇衍生物的研制报道，但大多数化合物仍不溶解于水，需要增溶剂才能 制成可用的注射液。最常用的增溶剂是阴离子表面活性剂吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻 油。吐温80和聚氧乙烯蓖麻油可引起过敏反应，病人会产生皮疹，头疼，血管扩张，皮肤朝 红，血压下降、胸闷、支气管痉挛，关节疼痛等过敏反应症状。为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖 麻油引起的副作用，很多实验室在研究新的制剂技术。紫杉醇-蛋白质纳米药物已经获得 FDA批准，目前仅用于治疗耐药的乳腺癌。几年前，已有很多国内外的药厂和实验室研制成 功了紫杉醇脂质体制剂，但至今没有被FDA或他国的药政批准使用，唯独中国批准使用。目 前美国BMS药厂在研制AI-850新的助溶剂，目的是代替吐温80或聚氧乙烯醚蓖麻油。
[0004] 卵磷脂是一种混合物，由磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸组 成，存在于动植物组织以及卵黄之中，是一组黄褐色的油脂性物质。卵磷脂是细胞膜的组成 部分，对于人类来说没有毒性，没有过敏反应。已经获得FDA批准属于安全级物质。卵磷脂 是油脂性物质，在水中不溶解，经过水合作用，卵磷脂可以用于制备脂质体，在水溶液中形 成微粒和双层分子结构。卵磷脂一种具有两性特征的表面活性剂，对多种药物有增溶作用。
[0005] 如上述，卵磷脂在水中不溶解，并在水中形成油点微粒，如用卵磷脂制备静脉注射 齐U，需要制成微小颗粒，否则大的微粒可堵塞血管，引起严重的栓塞反应。因此，在用卵磷脂 制作静脉注射药物时需要把卵磷脂经过脂质体工艺和高压剪切技术，制成符合要求的纳米 或微米颗粒才能使用。如用卵磷脂制作脂肪乳，其微粒不得超过一微米，药物脂质体最大粒 径不许超过5微米。不经过脂质体工艺或高压剪切技术，将卵磷脂溶解在水溶液中，或将不 合适浓度的卵磷脂溶液加入到水溶液中均可形成粒径很大的油滴，静脉注射可引起血管阻 塞，引起严重的反应。本专利解决了将卵磷脂溶液直接加入到输注的液体中，形成1微米以 下的微粒的技术。并对紫杉醇及其衍生物有很好的增溶作用和稳定作用。可以制成供病人 使用的注射用药物。发明的技术要解决（1)药物注射液中的卵磷脂加入到输注的液体中能 自动分散成小微粒，（2)对药物有增溶作用，即药物注射液中的药物部分不产生析出。
【发明内容】
[0006] 本发明是将卵磷脂、紫杉醇及其衍生物和溶剂三种物质组合成注射液，直接将注 射液加入到输注的液体中使用，不需要采用制备脂质体工艺和高压剪切技术，注射液在输 注的液体中自动分散成符合要求微白色乳剂，微粒在100-900纳米之间，或根据要求制备 多种微粒符合要求的注射液。注射液中成分稳定，生产工艺简单，无过敏反应。
[0007] 卵磷脂采用大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂,溶剂采用无水乙醇、异丙醇,优选无水乙 醇。卵磷脂易溶解在乙醇、异丙醇有机溶剂中，溶解度可达60%。实验发现，用乙醇配制的 卵磷脂溶液加入到水溶液后，形成的微粒大小与卵磷脂在有机溶剂中的浓度成比例，浓度 高，形成的微粒大，浓度低，形成的微粒小。很小的浓度变化均可引起粒径的明显变化，不同 浓度卵磷脂形成的微粒如下表。
[0008] 表：不同卵磷脂浓度在水中形成的微粒粒径
[0009]
【主权项】
1. 一种紫杉醇及其衍生物注射液的药物组合，该组合注射液由卵磷脂、有机溶剂，和药 物组成。
2. 根据权利要求1，药用有机溶剂为：无水乙醇和异丙醇，优选无水乙醇。
3. 根据权利要求1，卵磷脂为：注射级别大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。
4. 根据权利要求3,卵磷脂浓度为在15%以下，优选8%以下。进一步的优选依每个化 合物的特性而定。
5. 根据权利要求1,药物为紫杉醇及其衍生物。
6. 根据权利1~5,组合的紫杉醇类化合物注射液，其应用为治疗癌症的药物。
【专利摘要】本发明公开了卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物增溶剂，用于制备药用注射液的工艺技术和应用。该制剂技术将紫杉醇及其衍生物与卵磷脂和乙醇或异丙醇组合使用。经用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇类药物后，制成注射液，将这种组合药液直接加入到输注的液体中使用。本发明用卵磷脂作为紫杉醇类药物注射液的增溶剂，生产工艺简单，不需要制备脂质体和高压剪切工艺，注射液自动形成符合要求的乳剂，使用方便，性质稳定。无过敏反应。
【IPC分类】A61P35-00, A61K9-08, A61K47-24, A61K31-337
【公开号】CN104644548
【申请号】CN201310591320
【发明人】雷晓光, 张秀国
【申请人】北京诺普德医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日