一种药物组合作为制备治疗神经精神障碍性皮肤病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预防和治疗神经精神障碍性 皮肤病中的应用。所述药物组合物含有苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)和甘草酸或 其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘 草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
【背景技术】
[0002] 皮肤与神经精神系统有关的皮肤病种类很多，其分类至今尚未统一。本发明所述 的神经精神障碍性皮肤病主要为常见的相关疾病，包括瘙痒症、慢性单纯性苔藓、痒疹、结 节性痒疹、色素性痒疹及苔藓样皮炎。瘙痒症之临床上无原发性皮肤损害而以瘙痒为主的 皮肤病。Twycross等将瘙痒分为以下几类：皮肤源性瘙痒、神经病性瘙痒、神经源性瘙痒、 心源性瘙痒、混合性瘙痒。介导瘙痒的受体位于真皮乳头及表皮无髓C纤维有利神经末稍 上。这些感受器可以特异结合致痒因子，当被致痒因子刺激后，一种特异的C纤维将冲动传 至脊髓的背侧角，然后通过脊髓丘脑束之丘脑的板层核，最后到达大脑皮质，导致瘙痒。慢 性单纯性苔藓又名神经性皮炎，是以阵发性剧痒和皮肤苔藓样变为特征的慢性炎症性皮肤 病。其病因及发病机制尚不清楚，一般认为与大脑皮层兴奋和抑制功能失调有关。痒疹是 一组急性或慢性炎症性皮肤病的总称。其主要损害为风团样丘疹、结节和继发性皮损，奇痒 难忍。病因尚无定论。多数学者认为与变态反应有关。结节性痒疹为疣状结节性损害。病 因及发病机制尚未阐明。部分患者见于蚊虫、臭虫或其他虫类叮咬之后发病，与胃肠功能紊 乱及内分泌障碍也可能有一定关系。
[0003] 这类疾病在治疗上主要包括激素、抗组胺药、免疫抑制剂、镇静安眠类药内用或外 用，此外还可应用盐酸普鲁卡因静脉封闭、沙利度胺等药物。还可应用物理疗法如冷冻治 疗，化学疗法、光疗、光动力疗法及X线放射治疗等。但此类疾病常对治疗抵抗，易于复发加 重。
[0004] 苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作 用、抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变 学各项指标作用。针对皮肤淋巴增生相关性疾病发病的病因病机，在中枢神经系统，氧化苦 参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用，可抑制致痒因子刺激后，神经冲动传至大脑皮质， 导致瘙痒；氧化苦参碱、苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；具有较强 的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因 子的影响发挥其抗炎作用；苦参素具有抗变态反应作用，可抑制疾病变态反应的发生。但苦 参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜长期使 用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，针对神经精神障碍性皮肤病发病的 病因病机，甘草酸的类固醇样作用对神经精神障碍性皮肤病的抗炎效应及抗变态反应具有 显著作用。但甘草酸的类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其 衍生物会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。
[0005] 本发明通过实验，提供了对于神经精神障碍性皮肤病具有加和协同作用且毒副作 用更低的全新药物组合，及其制备用于治疗神经精神障碍性皮肤病中的应用。
[0006]
【发明内容】
[0007] 本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素(氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘 草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗神经精神障碍性皮肤病作用，而没有 观察到明显的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗神经精神障碍性皮肤病(包括 瘙痒症、慢性单纯性苔藓、痒疹、结节性痒疹、色素性痒疹及苔藓样皮炎）的治疗。这种药物 还可联合现有的治疗神经精神障碍性皮肤病的技术如：激素、抗组胺药、化学疗法、免疫治 疗、生物反应调节剂、物理治疗、放疗、光疗、光化学疗法及光动力治疗。
[0008] 本发明的目的是提供一种治疗神经精神障碍性皮肤病的药物组合物，所属药物组 合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素或其衍生物和 甘草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸 苦参素盐。
[0009] 组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10 :1~1 :10,优选 的是5 :1~1 :5,更优选5 :1~1 :2。其中苦参素或其衍生物含量为5(T2000mg，进一步优选 为10(Tl500mg，更优选为30(T100 0mg ;甘草酸或其衍生物含量为3(T2000mg，进一步优选为 3(Tl500mg，更优选为 10(T100 0mg。
[0010] 同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的 单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍 生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量， 是关于化合物本身给出的，例如IOOmg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐 量。
[0011] 本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药,这种组合物可包括多种药 物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸 或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备 方法加以制备。
[0012] 苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式(包括药 学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包 括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐(包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸 盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异 甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸 苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。
[0013] 可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注 射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成 大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、 微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂 等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其 他合适载体重新构成。辅料包括(并不限于)生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中 药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。
[0014] 为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
[0015] 用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明 胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解 剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如 十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶 等；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。
[0016] 对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位 液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶 解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可 以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定 剂、抗氧剂等。
[0017] 另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控 释制剂，如缓释微丸或控释微丸。
[0018] 所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6 次，但最优选每天给药1次(注射给药）或3次（口服给药及外用给药)。
[0019] 根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍 生物含量之和可以是总量的0. 1%~99%，优选为1%~60%。
[0020] 本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物 治疗神经精神障碍性皮肤病具有特别显著的效果，毒副作用更低。
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【具体实施方式】
[0022] 以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方 案，并非用于限定本发明。
[0023] 实施例1 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较 昆明小鼠随机