搅拌溶解，然后最后加入6. 7g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A，所述混合 溶液A为白色澄清液体。
[0101] (2)将上述混合溶液A与600g注射用水混合后，置于真空冷冻干燥箱中，首先 在-40°C下进行第一次冷冻，然后升温至_27°C后，保温35min，再在-40°C下进行第二次 冷冻，得到冷冻固体；抽真空至真空度小于等于〇. 15mbar后进行干燥，将所述冷冻固体以 7°C /h的速率第一次升温至-KTC，持续5h，然后以7°C /h的速率继续升温至10°C，持续6h， 再以5°C /h的速率第二次升温至30°C，持续5h，最后以3°C /h的速率第三次升温至45°C， 保持4h，停止真空，密封、出箱得到硫酸奈替米星冻干粉针剂，所述硫酸奈替米星冻干粉针 剂为白色块状物，疏松饱满。
[0102] 按照实施例1提供的测试方法对实施例8提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻 干粉针剂的有效成分含量进行检测，得到有效成分含量为97. 60%。
[0103] 实施例9
[0104] 制备规格为0.1 g/支的硫酸奈替米星冻干粉针剂1000支：
[0105] (1)首先在2400g注射用水中加入I. 5g乙二胺四乙酸二钠和100g硫酸奈替米星， 在18°C下搅拌溶解，保持温度不变，用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5. 4,再加入180g 甘露醇，搅拌溶解，然后最后加入6. 7g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A， 所述混合溶液A为白色澄清液体。
[0106] (2)将上述混合溶液A与600g注射用水混合后，置于真空冷冻干燥箱中，首先 在-40°C下进行第一次冷冻，然后升温至_27°C后，保温35min，再在-40°C下进行第二次 冷冻，得到冷冻固体；抽真空至真空度小于等于〇. 15mbar后进行干燥，将所述冷冻固体以 7°C /h的速率第一次升温至-KTC，持续5h，然后以7°C /h的速率继续升温至10°C，持续6h， 再以5°C /h的速率第二次升温至30°C，持续5h，最后以3°C /h的速率第三次升温至45°C， 保持4h，停止真空，密封、出箱得到硫酸奈替米星冻干粉针剂，所述硫酸奈替米星冻干粉针 剂为白色块状物，疏松饱满。
[0107] 按照实施例1提供的测试方法对实施例9提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻 干粉针剂的有效成分含量进行检测，得到有效成分含量为97. 40%。
[0108] 对比例
[0109] 制备规格为0.1 g/支的硫酸奈替米星冻干粉针剂1000支：
[0110] (1)首先在3000g注射用水中加入100g硫酸奈替米星和180g甘露醇，在20°C下充 分溶解，然后用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5. 65,最后加入6. 7g活性炭搅拌15min， 之后钛棒脱炭，得到混合溶液A，所述混合溶液A为淡黄色液体。
[0111] (2)将上述混合溶液A置于真空冷冻干燥箱中，在-40°C下进行冷冻40min，得到 冷冻固体；抽真空至真空度小于等于〇. 15mbar后进行干燥，将所述冷冻固体以7°C /h的速 率第一次升温至-l〇°C，持续6h，然后以5°C /h的速率第二次升温至20°C，持续5h，最后以 3°C /h的速率第三次升温至35°C，保持4h，停止真空，密封、出箱得到硫酸奈替米星冻干粉 针剂，所述硫酸奈替米星冻干粉针剂为微黄色块状物，疏松饱满。
[0112] 按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻 干粉针剂的有效成分含量进行检测，得到有效成分含量为94. 50%。
[0113] 对本发明实施例5~9及对比例得到的硫酸奈替米星冻干粉针剂的性质进行长期 考察，检测结果如表1所示。
[0114] 表1实施例5~9及对比例得到的产品性质的检测结果
[0115]
[0116]
[0117] 由表1可知，本发明实施例5~9提供的制备方法得到硫酸奈替米星冻干粉针剂 能够长期保持稳定性及较高的有效成分含量。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法 得到的硫酸奈替米星冻干粉针剂储存24个月后，产品未发生颜色和澄清度变化，长期稳 定，并且产品有效成分含量在95. 30%以上。
[0118] 所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对 这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一 般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将 不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致 的最宽的范围。
【主权项】
1. 一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a) 将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附 处理，得到混合溶液A ; b) 将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻处理和干燥处理，得到硫酸 奈替米星冻干粉针剂； 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8 : (1~3)。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述抗氧剂包括亚硫酸氢 钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠、磷 酸和枸橼酸中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右 旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述硫酸奈替米星、抗氧 剂、赋形剂和第一注射用水的质量比为100 : (〇. 5~2) : (150~200) : (2000~2500)。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述混合的温度为5°C~ 25。。。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体 为： 采用PH调节剂将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调 节至4. 7~6. 3 ; 所述PH调节剂选自氢氧化钠溶液或盐酸。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中所述吸附处理的过程 具体为： 将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸 附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的过程具体为： 将所述混合溶液A与第二注射用水的混合溶液依次进行第一次冷冻、升温、保温和第 二次冷冻，得到冷冻固体； 所述第一次冷冻的温度为-45 °C~-35 °C ; 所述升温的温度为_25°C~_30°C ; 所述保温的时间为30min~40min ; 所述第二次冷冻的温度为-45 °C~-35 °C。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为： 将所述冷冻固体在升温程序控制下进行真空干燥，得到硫酸奈替米星冻干粉针剂； 所述升温程序具体为： 以6°C /h~8°C /h的速率第一次升温至-30°C~20°C ; 以4°C /h~6°C /h的速率第二次升温至25°C~35°C ; 以2°C /h~4°C /h的速率第三次升温至40°C~50°C，保持3h~5h。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的真空度小于等于 0.15mbar〇
【专利摘要】本发明提供了一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻处理和干燥处理，得到硫酸奈替米星冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8：(1～3)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法得到硫酸奈替米星冻干粉针剂稳定性好，且产品有效成分含量高。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻干粉针剂储存24个月后，产品未发生颜色变化，长期稳定，并且产品有效成分含量在95.30％以上。
【IPC分类】A61P31/04, A61K9/19, A61K31/7048
【公开号】CN105012250
【申请号】CN201510466923
【发明人】刘思川, 廖孝曙, 李佳俐, 黄松生, 寻中华, 王洋, 刘志军, 彭朝晖, 逯佩荣, 李全学
【申请人】湖南科伦制药有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年8月3日