一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和 粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴苄基）氨基]环己醇 盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的 特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼 吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上 广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
[0003] 目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
[0004] 专利ZL201210513123. 6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药 物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 处显示出特征衍射峰。
[0005] 专利ZL201210231927. 7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无 定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
[0006] 专利申请201410071920. 2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的 盐酸氨溴索使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔 崩解片中含有盐酸氨溴索10-30重量份、填充剂50-80重量份、崩解剂10-15重量份、助流 剂0. 3-1. 6重量份、润滑剂0. 4-1. 6重量份、矫味剂8-16重量份。
[0007] 盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸 氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供 盐酸氨溴索晶型化合物制成的颗粒剂制备方法简单、稳定性好。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由盐酸氨溴 索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、淀粉、纯化水、滑石粉、甜菊素制成；所述的盐酸氨溴 索为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物颗粒剂由1. 5-2. 5重 量份的盐酸氨溴索、2. 25-2. 65重量份的羧甲淀粉钠、10. 3-10. 9重量份的微晶纤维素、 1. 00-1. 10重量份的葡甲胺、0. 10-0. 20重量份的淀粉、2. 65-3. 05重量份的纯化水、 0. 20-0. 30重量份的滑石粉、0. 3-0. 7重量份的甜菊素制成。
[0011] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴 索、2. 45重量份的羧甲淀粉钠、10. 6重量份的微晶纤维素、1. 05重量份的葡甲胺、0. 15重量 份的淀粉、2. 85重量份的纯化水、0. 25重量份的滑石粉、0. 5重量份的甜菊素制成。
[0012] 本发明的第三优选技术方案为，所述组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动筛分机将原料盐酸氨溴索过筛80目； 2) 配料：根据工艺处方量称量原辅料； 3) 配制5%淀粉浆：将处方量的纯化水置于可倾式反应锅中，开启蒸汽加热，边搅拌边 加入处方量的淀粉，搅拌溶解沸腾冷却备用； 4) 混合制粒：将处方量的盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、甜菊素加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的淀粉浆，湿混140-200秒制软 材，选择18目不锈钢筛网安装在旋压造粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度60-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分< 4. 5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合15分钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0013] 本发明的第四优选技术方案为，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步 骤： (1) 将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为盐酸氨溴索重量的7倍 的甲醇和2-甲基吡啶的混合溶液中，甲醇和2-甲基吡啶的体积比为4. 5:1，110转/分钟 搅拌5分钟； (2) 60转/分钟搅拌下加入体积为盐酸氨溴索重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温 至 35°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的异丙醇，异丙醇的 体积为盐酸氨溴索重量的12倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-KTC，在90转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置0. 5h析 出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸氨溴索晶体。
[0014] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶 型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性 质，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各 种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的颗粒剂制备方法简单、稳定 性好。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体使用CU-K α射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸氨溴索晶体的制备 (1) 将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为盐酸氨溴索重量的7倍 的甲醇和2-甲基吡啶的混合溶液中，甲醇和2-甲基吡啶的体积比为4. 5:1，110转/分钟 搅拌5分钟； (2) 60转/分钟搅拌下加入体积为盐酸氨溴索重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温 至 35°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的异丙醇，异丙醇的 体积为盐酸氨溴索重量的12倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-KTC，在90转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置0. 5h析 出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸氨溴索晶体。
[0018] 制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0019] 实施例2:盐酸氨溴索颗粒剂的制备，步骤如下： 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物2份，羧甲淀粉钠2. 25份， 微晶纤维素10. 3份，葡甲胺1. 00份，淀粉0. 1份，纯化水2. 65份，滑石粉0. 20份，甜菊素 0· 3 份。
[0020] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛分机将原料盐酸氨溴索过筛80目； 2) 配料：根据工艺处方量称量原辅料； 3) 配制5%淀粉浆：将处方量的纯化水置于可倾式反应锅中，开启蒸汽加热，边搅拌边 加入处方量的淀粉，搅拌溶解沸腾冷却备用； 4) 混合制粒：将处方量的盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、甜菊素加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的淀粉浆，湿混140-200秒制软 材，选择18目不锈钢筛网安装在旋压造粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度60-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分< 4. 5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合15分钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0021] 实施例3:盐酸氨溴索颗粒剂的制备，步骤如下： 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物2份，羧甲淀粉钠2. 45份， 微晶纤维素10. 6份，葡甲胺1. 05份，淀粉0. 15份，纯化水2. 85份，滑石粉0. 25份，甜菊素 0·