一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合 物。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和 粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴苄基）氨基]环己醇 盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的 特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼 吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上 广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
[0003] 目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
[0004] 专利ZL201210513123. 6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药 物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 处显示出特征衍射峰。
[0005] 专利ZL201210231927. 7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无 定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
[0006] 专利申请201410071920. 2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的 盐酸氨溴索使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔 崩解片中含有盐酸氨溴索10-30重量份、填充剂50-80重量份、崩解剂10-15重量份、助流 剂0. 3-1. 6重量份、润滑剂0. 4-1. 6重量份、矫味剂8-16重量份。
[0007] 盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸 氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供 盐酸氨溴索晶型化合物制成的组合物制备方法简单、稳定性好、流动性高。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，所述的组合物由盐酸氨溴索、碳酸 钠组成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0010] 优选地，以重量份计，所述组合物由1重量份的盐酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份 的碳酸钠组成。
[0011] 优选地，以重量份计，所述组合物由1重量份的盐酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸 钠组成。
[0012] 所述组合物的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸氨溴索晶体和碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤： 1) 取盐酸氨溴索原料药，加入体积为盐酸氨溴索重量的4倍的甲醇，搅拌使全部溶解； 2) 将异丙醚和异丙醇以1:3. 5的体积比配制成混合溶液； 3) 室温下，在功率为0. 6KW的超声场下向步骤1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量为甲醇体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置3小时， 析出晶体，经干燥得到所述的盐酸氨溴索化合物。
[0014] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶 型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性 质，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各 种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的组合物制备方法简单、稳定 性好、流动性高。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体使用CU-K α射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸氨溴索晶体的制备 1) 取盐酸氨溴索原料药，加入体积为盐酸氨溴索重量的4倍的甲醇，搅拌使全部溶解； 2) 将异丙醚和异丙醇以1:3. 5的体积比配制成混合溶液； 3) 室温下，在功率为0. 6KW的超声场下向步骤1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量为甲醇体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置3小时， 析出晶体，经干燥得到所述的盐酸氨溴索化合物。
[0018] 制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 8%。
[0019] 实施例2:盐酸氨溴索组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸氨溴索晶体1重量份，碳酸钠0. 001重量份。
[0020] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸氨溴索晶体和碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例3:盐酸氨溴索组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸氨溴索晶体1重量份，碳酸钠0. 002重量份。
[0022] 制备方法为： (1)按比例称取盐酸氨溴索晶体和碳酸钠，充分混合； (2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 实施例4:盐酸氨溴索组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸氨溴索晶体1重量份，碳酸钠〇. 003重量份。
[0024] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸氨溴索晶体和碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 实验例1:流动性实验 本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗 法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角 Θ )。实验结果如表1所示。 表1 :流动性实验结果
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。
[0026] 实验例2:溶解度对比试验 将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测， 对比例1 :市售盐酸氨溴索(武汉英和制药有限公司）； 对比例2 :按照专利ZL201210513123. 6的实施例1制备； 对比例3 :按照专利ZL201210231927. 7的实施例1制备； 对比例4 :按照专利申请201410071920. 2的实施例1制备； 1.测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表2所 不。
[0027] 表2溶解度对比试验结果
由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0028] 实验例3:影响因素实验 1.高温试验 取实施例2制备得到的粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2°C温度下 放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比 较。
[0029] 2.高湿度试验 取实施例2制备得到的粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿 度90%± 5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 试验结果与0天比较。
[0030] 3.强光照射试验 取实施例2制备得到的粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x 的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0 天比较。结果见下表： 表3影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索粉针剂，其稳定性好，流动性高，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索粉针剂进 行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
【主权项】
1. 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其特征在于：所述的组合物由盐 酸氨溴索、碳酸钠组成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其特征在于： 以重量份计，所述组合物由1重量份的盐酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份的碳酸钠组成。3. 根据权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其特征在于： 以重量份计，所述组合物由1重量份的盐酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸钠组成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其特 征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸氨溴索晶体和碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其特征在于， 所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取盐酸氨溴索原料药，加入体积为盐酸氨溴索重量的4倍的甲醇，搅拌使全部溶 解； (2) 将异丙醚和异丙醇以1:3. 5的体积比配制成混合溶液； (3) 室温下，在功率为0. 6KW的超声场下向步骤（1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量为甲醇体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置3小时， 析出晶体，经干燥得到所述的盐酸氨溴索化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸氨溴索、碳酸钠组成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的组合物制备方法简单、稳定性好、流动性高。
【IPC分类】A61P11/10, C07C213/10, A61P11/00, C07C215/44, A61K31/137, A61K9/14
【公开号】CN105125530
【申请号】CN201510544330
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月31日