一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride)又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和 粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式_4_[ (2-氨基一 3,5_二溴苄基）氨基]环己醇 盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的 特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼 吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上 广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
[0003]目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
[0004] 专利ZL201210513123. 6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物 组合物，该盐酸氨溴索晶型在以2 0 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°， 7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24° 处显示出特征衍射峰。
[0005] 专利ZL201210231927. 7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无 定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
[0006] 专利申请201410071920. 2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的 盐酸氨溴索使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔 崩解片中含有盐酸氨溴索10~30重量份、填充剂50~80重量份、崩解剂10~15重量份、 助流剂0. 3~1. 6重量份、润滑剂0. 4~1. 6重量份、矫味剂8~16重量份。
[0007] 盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸 氨溴化合物，进一步提高了其溶解性及稳定性。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要发明目的在于提出了一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物。
[0009] 本发明的第二发明目的在于提出了该盐酸氨溴索化合物的制备方法。
[0010] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物 使用CU-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0011]本发明盐酸氨溴索化合物的制备方法为： (1)将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂； (2 )取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1)的甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅 拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液； (3)在温度3-8°C、搅拌速度560-650r/min的条件下，将步骤（2)的盐酸氨溴索溶液加 入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，降温； (4)进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35-40°C下真空干燥，得到结晶性粉 末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。
[0012]其中，步骤（1)中，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1;步骤（2)中甲醇、 N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂的体积为盐酸氨溴索重量的4-6倍；步骤（3)中所述降温是 指以5-10°C/min的速度降温至-10 --5°C。
[0013]下面对本发明的
【发明内容】
进一步详细说明： 选用混合溶剂甲醇和N，N-二甲基甲酰胺，优选甲醇和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液 的体积为盐酸氨溴索重量的4-6倍，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比为3. 5:1。在这种 比例的混合溶液将盐酸氨溴索固体溶解以后，在温度3-8°C、搅拌速度560-650r/min的条 件下加入到80%乙醇中，以5-10°C/min的速度降温至-10 --5°C，抽滤，洗涤，干燥后得到 盐酸氨溴索晶体化合物。该盐酸氨溴索晶体化合物的水溶性相比现有技术的盐酸氨溴索固 体而言，其溶解性能有所提高，且稳定性以及其他性能也保持良好。
[0014] 可以将所得的盐酸氨溴索晶体制备成不同的剂型。可以为口服制剂或液体制剂， 所述的口服制剂为普通片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述的液体制剂为口服液、冻干粉针、注射 液等。各种剂型所用的辅料以及各组分之间的相对配比本领域技术人员可以根据实际需求 去调整。
[0015] 本发明提供的盐酸氨溴索晶体的化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较 高的稳定性，给各种制剂的制备带来的方便。
【附图说明】
[0016]图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索化合物的x-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0018] 实施例1:盐酸氨溴索化合物的制备 (1) 将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 3. 5:1 ; (2) 取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1)的体积为盐酸氨溴索重量的4倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液； (3) 在温度3°C、搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2)的盐酸氨溴索溶液加入到80% 乙醇中，混合，形成混悬液，以5°C/min的速度降温至-10°C; (4) 进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35°C下真空干燥，得到结晶性粉末，即 为所述的盐酸氨溴索化合物。
[0019] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 99%，收率99. 1% ;使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0020] 实施例2 :盐酸氨溴索化合物的制备 (1)将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 3. 5:1 ; (2) 取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1)的体积为盐酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液； (3) 在温度5. 5°C、搅拌速度605r/min的条件下，将步骤（2)的盐酸氨溴索溶液加入到 80%乙醇中，混合，形成混悬液，以7. 5°C/min的速度降温至-7. 5°C; (4) 进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于37. 5°C下真空干燥，得到结晶性粉末， 即为所述的盐酸氨溴索化合物。
[0021] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 99%，收率99. 3% ;使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0022] 实施例3 :盐酸氨溴索化合物的制备 (1) 将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的体积比 为 3. 5:1 ; (2) 取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1)的体积为盐酸氨溴索重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液； (3) 在温度3-8°C、搅拌速度650r/min的条件下，将步骤（2)的盐酸氨溴索溶液加入到 80%乙醇中，混合，形成混悬液，以10°C/min的速度降温至-5°C; (4) 进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于40°C下真空干燥，得到结晶性粉末，即 为所述的盐酸氨溴索化合物。
[0023] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 99%，收率99. 1% ;使用Cu-Ka射线 测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0024] 实验例1 :流动性实验 本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗 法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角 0 )。实验结果如表1所示。
[0025] 表1 :流动性实验结果
【主权项】
1. 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索 化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2. 根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物 的制备方法为： (1)将甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶剂； (2 )取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1)的甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅 拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液； (3) 在温度3-8°C、搅拌速度560-650r/min的条件下，将步骤（2)的盐酸氨溴索溶液加 入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，降温； (4) 进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35-40°C下真空干燥，得到结晶性粉 末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。
3. 根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，步骤（1)中，甲醇、N，N-二 甲基甲酰胺的体积比为3. 5:1。
4. 根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，步骤（2)中甲醇、N，N-二甲 基甲酰胺的混合溶剂的体积为盐酸氨溴索重量的4-6倍。
5. 根据权利要求2所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，步骤（3)中所述降温是指以 5-10°C/min的速度降温至-10 --5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索化合物及其制备方法，属于医药领域。该盐酸氨溴索化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的盐酸氨溴索化合物稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定，非常适合临床应用。
【IPC分类】C07C215-44, C07C213-10
【公开号】CN104788327
【申请号】CN201510245812
【发明人】于相芬
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年5月15日