一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合 物，具体涉及一种盐酸氨溴索冻干粉针剂组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和 粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴苄基）氨基]环己醇 盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的 特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼 吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上 广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
[0003] 目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
[0004] 专利ZL201210513123. 6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药 物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 处显示出特征衍射峰。
[0005] 专利ZL201210231927. 7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无 定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
[0006] 专利申请201410071920. 2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本发明的 盐酸氨溴索使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔 崩解片中含有盐酸氨溴索10~30重量份、填充剂50~80重量份、崩解剂10~15重量份、 助流剂0. 3~1. 6重量份、润滑剂0. 4~1. 6重量份、矫味剂8~16重量份。
[0007] 盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本发明提出了一种新的盐酸 氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供 盐酸氨溴索晶型化合物制成的冻干粉针剂组分简单、稳定性好。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种盐酸氨溴索冻干粉针剂组合物。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物，其中所述的组合物由盐 酸氨溴索、甘露醇组成；所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示。
[0010] 优选的，上述盐酸氨溴索与甘露醇的重量比为1:3. 5-10。
[0011] 优选的，上述盐酸氨溴索与甘露醇的重量比为1:5. 5-8。
[0012] 优选的，上述盐酸氨溴索与甘露醇的重量比为1:6。
[0013] 进一步优选的，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 取上述盐酸氨溴索化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的甘露醇，调节PH值， 然后搅拌20分钟pH不变后，补加注射用水至10L，然后用活性炭粗滤，依次经1.0 μπι， 0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞， 放入已降温至-50°C的冻干箱中，低温冷冻干燥35小时压塞出箱，乳盖。
[0014] 优选的，以上所述调节pH为5. 5-6. 5。
[0015] 优选的，以上所述低温冷冻干燥过程为： 预冻：将药品放入冻干箱冷冻，温度为-50°C，时间为IOOmin ; 升华：药品冻结后，开动真空机抽真空至l〇Pa，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度 升至-20°C，时间为20小时20min ; 干燥：将药品逐渐升温至〇°C，保温真空干燥10h，继续升温至25°C保温真空干燥3h。
[0016] 本发明组合物中的盐酸氨溴索晶体的制备方法包括以下步骤： (1)将盐酸氨溴索固体加入甲醇、2-甲基四氢呋喃和乙腈的混合溶剂中，混合溶剂的体 积为盐酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氢呋喃和乙腈的体积比为8:3. 5:2. 5 ; (2 )控制温度在35-45°C的条件下，在步骤（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶剂，混合溶剂的体积为盐酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的体积比为5:1. 5 ; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂后，以速率为3-4.5°C/min降温至-KTC，在-KTC 静置5-7小时，析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后得到盐酸氨溴索化合物。
[0017] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶 型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性 质，经试验发现，本发明提出的新的盐酸氨溴化合物，具有较好的溶解性和较高的稳定性， 方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的冻干粉针剂组分简 单、稳定性好。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0020] 实施例1:盐酸氨溴索晶体的制备 (1)将盐酸氨溴索固体加入甲醇、2-甲基四氢呋喃和乙腈的混合溶剂中，混合溶剂的体 积为盐酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氢呋喃和乙腈的体积比为8:3. 5:2. 5 ; (2 )控制温度在35-45°C的条件下，在步骤（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶剂，混合溶剂的体积为盐酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的体积比为5:1. 5 ; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂后，以速率为3-4.5°C/min降温至-KTC，在-KTC 静置5-7小时，析出晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后得到盐酸氨溴索化合物。
[0021] 制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 99%。
[0022] 实施例2:盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备，步骤如下： 取本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体30g，用注射用水搅拌溶解，加入105g的甘露 醇，调节pH值为5. 5-6. 5,然后搅拌20分钟PH不变后，补加注射用水至10L，然后用活性炭 粗滤，依次经1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量 合格后，灌装，压半塞，放入已降温至_50°C的冻干箱中，低温冷冻干燥35小时压塞出箱，乳 盖。
[0023] 冷冻干燥分为预冻、升华和干燥： 预冻：将药品放入冻干箱冷冻，温度为_50°C，时间为IOOmin; 升华：药品冻结后，开动真空机抽真空至l〇Pa，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度 升至-20°C，时间为20小时20min ; 干燥：将药品