盐酸氨溴索液体制剂的用图
【技术领域】
[0001] 本申请涉及盐酸氨溴索液体制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 呼吸系统疾病是常见的多发病之一，其中又以支气管炎、哮喘和肺炎等为主。据统 计，2000年中国急性支气管炎的发病率约为1 %，慢性支气管炎的发病率为3%，50岁以上 人群的发病率高达15%。根据2004年《全球哮喘负担报告》指出，目前世界范围内约有3 亿人患有哮喘病。2000年我国居民哮喘年发病率为1.2%，总人数在1560万人，与1980年 相比，总发生率增长了 75%，有调查显示我国北方地区15岁以上人群慢性阻塞性肺炎发病 率为3. 17%。一项温州市60岁以上老年人慢性阻塞性肺炎的调查，显示吸烟者慢性阻塞性 肺炎患病率达15. 6%，非吸烟者也达4. 6%。因社会发展、环境污染等原因，呼吸系统疾病 的发病率在明显的提高。
[0003] 氨溴索为维溴己新在人体内的活性代谢产物，为黏液溶解剂，作用比溴己新强。能 增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少黏液腺的分泌，减少和断裂痰液中的黏多糖纤维，使痰 液粘度降低，痰液变薄，易于咳出。氨溴索还可激活肺泡上皮II型细胞合成表面呼吸道中的 输送，以利痰液排出，达到廓清呼吸道黏膜的作用，直接保护肺功能。另外，氨溴索有一定的 止咳作用，镇咳作用相当于可待因的二分之一。
[0004] 雾化吸入给药用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气管炎和肺炎等呼吸系统疾病 具有操作简便、局部药物浓度高和副作用小的优点，因而深受临床医生和病人的欢迎。氨溴 索是目前临床上广泛使用的祛痰剂，具有溶解黏痰作用，使痰液利于咳出。由于氨溴索效果 迅速，耐受性良好，并可长期应用，被认为是一理想的祛痰良药。
[0005] 氨溴索说明书中以及相关药典中的给药方法均为口服或静脉给药，国内外至今尚 无单剂量雾化吸入剂面世。国内许多临床医生将氨溴索针剂用于雾化吸入治疗呼吸系统疾 病，但其说明书中仅规定用于静脉注射，雾化吸入的有效性和安全性如何，目前缺乏相关证 据的系统评价。首先，是用药剂量（浓度）问题。文献【黄萍，罗社声，汪天林等，"沐舒坦 雾化吸入辅助治疗婴儿肺炎"，复旦学报（医学科学版），2001，28 (5) :453-454】报道：用最 小0. 36% mg/ml的浓度雾化吸入治疗婴幼儿肺炎，而文献【王素香，郑忠实，"盐酸氨溴索注 射液栗雾化吸入佐治新生儿肺炎86例"，海峡药学，2003 ;15 (3) :58-59】报道：用5mg/ml的 浓度治疗新生儿肺炎，两者浓度相差约14倍。其次，是疗程问题。检索文献已知最短疗程 为3天，最长疗程为10天，相差3倍多。最适疗程与剂量以及他们之间是否存在交互作用 都需要进一步研究。再次，是安全性问题。雾化吸入疗法将药物雾化后吸入呼吸系统，在局 部聚集成较高浓度，并直接作用于气道表面的感受器或靶受体而发挥作用，且可从气道黏 膜和肺部直接吸收，迅速发挥药理作用。正是因为雾化吸入疗法作用直接、迅速，因而尤其 应该注意雾化吸入药物的安全性。文献（Merkus P，Classification of cilioinhibiting effects of nasal drugs，Laryngoscope，2001:lll(4Pt I) :595-602)报道：经鼻腔给药制 剂中的主药成分、防腐剂和添加剂（如增溶剂、促吸收剂）均对鼻腔产生一定的刺激症状， 有些物质甚至会抑制鼻纤毛输送系统，造成纤毛不动症。尽管有多项研究在治疗期间均未 发现氨溴索注射液雾化吸入有不良反应的发生，但是所有研究的疗程都较短10天），且 均未进行随访，因此，氨溴索针剂对鼻腔和整个呼吸系统的安全性亦缺乏有效的证据。
[0006] 已上市雾化吸入溶液大都采用的多剂量处方，大剂量雾化吸入剂的使用，通常都 会在处方中使用防腐剂，如苯扎氯铵（Benzalkonium chlodie)，这将会增大吸入用药的临 床不良反应发生的概率，而且已有研究证实此类防腐剂会影响纤毛细胞的作用，将很大程 度影响雾化吸入治疗的疗效。在进行雾化效果对比分析时，发现苯扎氯铵的加入也影响了 吸入制剂的表面张力，从而增大了雾化微粒的粒径，减少了可吸入微粒，降低雾化吸入治疗 的疗效。基于上述原因，在欧盟很多国家已经严格限制在药品中使用此类防腐剂。另外，由 于多剂量吸入制剂的处方剂量过大，将给患者带来不必要的浪费，而且需要医师稀释配制， 给临床用药带来诸多的不便。
[0007] 中国专利申请200510018727. 3公开了一种吸入用氨溴索气雾剂，其特征在于其 由料液和抛射剂组成。料液由盐酸氨溴索、共溶媒、表面活性剂和添加剂组成。近年来由于 吸入用气雾剂和粉吸入剂均采用氟利昂等抛射剂，会对环境造成一定的破坏，而且含有抛 射系统的吸入制剂药品质量控制复杂，剂量准确性和质量稳定性难以确保。
[0008] 通过对医院及医生的调研发现，临床亟需氨溴索雾化吸入疗法，但目前国内并没 有雾化专有剂型上市。医院通常采用注射剂，但此类用法有适应症外用药、研究资料缺乏和 用法用量不明确等诸多风险，因此，氨溴索的雾化吸入用溶液制剂将可以满足临床用药的 强烈需求。
【发明内容】
[0009] 本申请提供了一种单次药用剂量或多次剂量的药用包装形式，此包装形式可实现 不含防腐剂，可雾化吸入的等渗溶液制剂。
[0010] 根据本申请的一个方面，本申请还提供了盐酸氨溴索在制备具有抗菌作用的药物 中的用途，其中所述药物为液体制剂，且基于该药物的总体积，盐酸氨溴索的浓度2 3mg/ ml 〇
[0011] 根据一些实施方式，在本申请的液体制剂中盐酸氨溴索的浓度范围为3-22. 5mg/ ml 〇
[0012] 根据一些实施方式，含盐酸氨溴索的液体制剂的PH值在3. 9-6. 1的范围内。例如， PH值在4-6的范围内。
[0013] 根据一些实施方式，本申请的液体制剂的抗菌作用是针对选自以下细菌中的至 少一种：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉、以及一些杂菌 (例如枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌和酵母菌）。
[0014] 根据一些实施方式，本申请的液体制剂为气雾剂。所述液体制剂的单位剂量的体 积为l-20ml。所述液体制剂还可以是多剂量包装，规格为20-250ml。
[0015] 本申请的液体制剂是不含防腐剂且能有效抑菌的液体制剂，可有效避免由防腐剂 带来的副作用，更适合儿童使用。
[0016] 本申请的特点和优点
[0017] 1、盐酸氨溴索自身有一定的抑菌效力，制剂处方组成中盐酸氨溴索的浓度、溶液 的pH值对可雾化吸入溶液剂的抑菌效力有显著的影响；在溶液等渗范围内，缓冲盐用量对 盐酸氨溴索抑菌效力没有显著影响。
[0018] 2、盐酸氨溴索的浓度大于3mg/ml，可有效抑制大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色 葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉以及一些杂菌的生长。
[0019] 3、溶液pH在4-6范围内盐酸氨溴索可有效抑制大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄 色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉以及一些杂菌的生长。
[0020] 4、等渗剂可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化妈、葡萄糖、木糖醇和山梨醇
[0021] 5、缓冲盐可以是柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢 钾、乙酸-乙酸钠
[0022] 6、单剂量包装，其药物规格为l-20ml (即每个包装含l-20ml的盐酸氨溴索制剂）
[0023] 7、多剂量包装，其药物规格为20-250ml (即每个包装含20-250ml的盐酸氨溴索制 剂）
[0024] 8、优化处方后不含防腐剂，也能实现有效抑菌，避免了防腐剂带来的副作用，更适 合儿童应用。
【附图说明】
[0025] 图1为处方1和处方2的含盐酸氨溴索样品在加黑曲霉后常温放置28天的结果， 都出现杂菌。处方1显示有絮状物出现；处方2显示有团块状物出现。
【具体实施方式】
[0026] 以下实施例验证了含盐酸氨溴索的液体制剂的抑菌效力。
[0027] 一、样品的制备：
[0028] 1.配制容器中加入总配制量80%的注射用水，加入盐酸氨溴索，35°C ±5°C搅拌 溶解完全，冷却至25°C ±5°C ;
[0029] 2.另取配制容器中加入总配制量2%的注射用水，加入枸橼酸，25°C ±5°C搅拌溶 解完全；
[0030] 3.另取配制容器中加入总配制量3%的注射用水，加入氯化钠，25°C ±5°C搅拌溶 解完全；
[0031] 4.称取磷酸氢二钠适量，加适量注射用水溶解完全；
[0032] 5.取上述工序"1、2、3和4"的溶液，加水至总配制量，25°C ±5°C搅拌混匀；
[0033] 6.过滤除菌；
[0034] 二、菌种制备和抑菌剂效力检验
[0035] 试验用菌株
[0036] 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)〔CMCC(B) 10104〕
[0037] 大肠埃希菌（Escherichia coli)〔CMCC (B) 44102〕
[0038] 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)〔 CMCC (B) 26003〕
[0039] 白色念珠菌（Candida albicans)〔CMCC(F)98OOl〕
[0040] 黑曲霉（Aspergillus niger)〔CMCC(F)98003〕
[0041] 试验用培养基
[0042] >沙氏葡萄糖液体培养基（商品）
[0043] 声沙氏葡萄糖琼脂培养基（商品）
[0044] 灸胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB)(商品）
[0045] >胰酪胨大豆琼脂培养基（TSA)(商品）
[0046] 都购自北京三药科技开发公司
[0047] 试验用试剂
[0048] >聚山梨酯80的0. 9%无菌氯化钠溶液
[0049] > 0. 9 %无菌氯化钠溶液
[0050] > PH7. 0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液
[0051] 试验用设备及工具
[0052] 电冰箱、高压蒸汽灭菌器、电热鼓风干燥箱、恒温水浴锅、Iml移液枪、培养皿（9cm 直径）、量筒（l〇ml)。
[0053] 试验用消毒剂
[0054] 甲酚皂（3% ) 75%乙醇消毒液
[0055] 试验操作步骤
[0056] 试验菌液制备
[0057] 1接种铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆肉 汤培养基中，30~35°C培养18~24小时，用0. 9%无菌氯化钠稀释法制成每1ml含菌数为 IO8Cfu的菌悬液。
[0058] 2接种白色念珠菌沙氏葡萄糖液体培养基中，20~25 °C培养24~48小时，用 0. 9%无菌氯化钠稀释法制成每1ml含菌数为IO8Cfu的菌悬液。
[0059] 3接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，23~28°C培养5~7天， 加入3~5ml含0.05% (ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后， 用无菌吸管吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05% (ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯 化钠溶液制成每1ml含孢子数IO8Cfu的孢子悬液。
[0060] 4采用平皿法测定Iml菌悬液的菌数。
[0061] 存活菌数的测定
[0062] 1按0天、14天、28天间隔时间，分别从上述每个容器中取供试品Iml (g)，用pH7. 0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释成1:10、1: 1〇2、1: IO3等稀释级。采用平皿法测定每份供 试品中所含的菌数（测定细菌用胰酪胨大豆琼脂培养基，测定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养 基）。
[0063] 2根据菌数测定结果，计算Iml (g)供试品各试验菌所加的菌数及各间隔的菌数， 并换算成Ig值。
[0064] 结果判定
[0065] 1抑菌剂效力根据各间隔时间的菌数Ig值相对于初始值（0时菌数Ig值）减少程 度进行评价。
[0066] 2抑菌剂抑菌效力判断标准
[0067] "合格"的评判标准：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，14天菌数下降 不小于1个Ig值，14天到28天菌数不增加。白色念珠菌和黑曲霉，14-28天与O时比，菌 量均不增加。否则为"不合格"。
[0068] 实施例1
[0069] 不同pH抑菌效力试验
[0070] 供试品的组成
[0075] 盐酸氨溴索浓度7. 5mg/ml，pH3. 13和盐酸氨溴索浓度15mg/ml，pH3. 11的样品，加 黑曲霉后室温放置28天有絮状或团块状物出现（出现杂菌，见图1)，经鉴定，杂菌包含枯 草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌和酵母菌；盐酸氨溴索浓度7. 5mg/ml，pH3. 93、4. 96和6. 04的样 品，加黑曲霉后室温放置28天，没有杂菌出现。
[0076] 实施例2
[0077] 不同浓度的盐酸氨溴索的抑菌效力试验
[0078] 供试品的组成
[0079]
[0083] 结果：
[0084] 1.盐酸氨溴索浓度在3-22. 5mg/ml浓度范围内，可有效抑制大肠埃希菌、铜绿假 单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉。
[0085] 2.枸橼酸和磷酸氢二钠浓度并不影响盐酸氨溴索的抑菌效力。
【主权项】
1. 盐酸氨溴索在制备具有抗菌作用的药物中的用途，其中所述药物为液体制剂，且基 于该药物的总体积，盐酸氨溴索的浓度3 3mg/ml。2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药物的PH值在3. 9-6. 1的范围内。3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物的PH值为4-6。4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述药物中盐酸氨溴索的浓度范围为 3-22. 5mg/ml〇5. 根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述抗菌作用是针对选自以下细菌中的 至少一种：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉、枯草芽孢杆 菌、表皮葡萄球菌和酵母菌。6. 根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述药物为气雾剂。7. 根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述药物的单位剂量的体积为l-20ml。8. 根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述药物为单剂量包装或多剂量包装。9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述单剂量包装的药物规格是l-20ml ;或所述多 剂量包装中的药物规格为20-250ml。
【专利摘要】本申请涉及盐酸氨溴索在制备具有抗菌作用的药物中的用途，其中所述药物为液体制剂，且基于该药物的总体积，盐酸氨溴索的浓度≧3mg/ml。
【IPC分类】A61K9/12, A61K9/72, A61P31/04, A61P31/10, A61P11/12, A61K31/137
【公开号】CN105708824
【申请号】CN201410734969
【发明人】闫学文, 杨慧君, 成仁基
【申请人】北京韩美药品有限公司