美容和治疗用途的几丁质及其衍生物的制剂的制作方法

专利名称：美容和治疗用途的几丁质及其衍生物的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的几丁质衍生物及其在整形外科、皮肤美容(dermocosmesis)和治疗的医疗中的用途。
背景枝术几丁质几丁质以快速结晶的无定型物质在体内分泌，其具有被广泛研究和描述的特有的纤维状结构。该分泌器官被称为几丁质酶体(chitosomes)，除几丁质合成酶外，还包含负责形成多聚糖原纤维所需的转化作用的各种其他酶。随后，所述的原纤维与蛋白质连接并结合为系统，在所述系统中几丁质被浸没在蛋白质或葡聚糖中并分别形成动物和真菌的支撑结构。
Revol JF等人的研究(1996)表明，对螃蟹(甲壳)α-几丁质进行适当的化学(在HCl中煮沸)和物理(超声波降解法)处理可导致在含水悬浮液中分离出几丁质纳米原纤维(几丁质须)。这些操作形成具有8nm宽度和200nm长度的平均尺寸的矩形截面的多分散的系统，并表现了形成2或3根纳米原纤维的聚集体的一定倾向实际上，盐酸除去了该纤维的几乎不结晶的组分，释放出所述纳米原纤维。
从所述纳米原纤维悬浮液中蒸发水分，产生表现为弓形的膜，该弓形显示了手性的向列顺序。这种现象还存在于其中可分离类似的纳米原纤维的胶原蛋白和纤维素中(Samir等人，2001)。
由于其结构完美以及微小的宽度(通常范围为2.8至25nm)，纳米原纤维被赋予了独特的几何整齐度并表现出极高的机械抗力。事实上，纳米原纤维构成了具有极大力量的生物组织，如迁移蝗虫(Locustamigratoria)的前翼关节、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)的后腿腱，以及螃蟹的钳腱。
出于这个原因，通过提议用α-几丁质纳米原纤维作为广泛使用的天然和合成的聚合物的加强材料，目前的研究倾向于利用机械特性。例如，Nair和Dufresne(2003)提议用纳米原纤维来加强天然橡胶，而Lu等人(2004)以及Paillet和Dufresne(2001)将纳米原纤维加入至从大豆蛋白中得到的热塑性塑料或其他聚合物如聚(己内酯)中(Morin和Dufresne，2002)。Nge等人(2003)描述了用几丁质纳米原纤维加强的聚丙烯酸酯。对纳米原纤维形式的几丁质进行化学修饰已有记载，尤其是磺化作用(Li等人，1997)。
根据现有技术，对几丁质纳米原纤维的技术应用倾向于遵循以高模量的纤维加强低模量的基质的天然系统的例子(纳米原纤维浸没在蛋白质或多聚糖基质中)，即利用了几丁质纳米原纤维优良的机械特性。
显而易见地，对于几丁质纳米原纤维的当前研究迄今为止忽略了其令人感兴趣的生物化学特性。至今，在皮肤外科领域中、在整形外科中、在美学、美容和治疗(医疗)目的的生物填充材料(填充剂)的皮肤和皮下给药中，这些特性仍未被充分开发。
常识表明非编织织物或纱线形式的纯几丁质与人体组织具有高度的生物相容性，如对伤口药物治疗的研究(Ohshima等人，1987)和几丁质基的药物治疗产品在远东国家的商业利用所充分证明；(II)并不被识别为外源体；(III)是可生物降解的，如将几丁质膜植入鼠的背部进行研究所表明的那样；其已被作为鼠肌肉中的缝合线，并在4个月内被重新吸收(Nakajima等人，1986)，并且在大范围的病历中也用作缝合线，包括其中几丁质薄片作为填充材料被缝合在生物体内的外科手术(Okamoto等人，1993)；通过作用于原几丁质(chitin telquel)和达30％脱乙酰基的几丁质的溶菌酶(lysozime)，在人体组织内也可缓慢地重吸收(Tomihata和Ikada，1997)；(IV)影响胶原的脯氨酸-羟脯氨酸的比率；(V)促进成纤维细胞，胶原生产体的增殖(Shibata等人，1997)；(VI)为非抗原性，而不会激起有机体的免疫应答；(VIII)是一种止血剂(Kulling等人，1999)；(VIII)以细微粒悬浮液静脉给药，引起巨噬细胞的细胞摄入(fagocytosis)。
纯几丁质表现出某些不利的性质限制了它的应用，比如，尤其是，不溶解性、硬度、结晶性，以及各种几丁质的难操作性。
为了避免这些不利的性质，过去人们已经提出使用在低温下用氯化氢制备的胶体几丁质。然而，由于强烈的聚集作用和微粒的大小不同，获得的胶体几丁质悬浮液很混浊(Jeuniaux，1958)。
透明质酸目前，在整形外科中隆唇或平滑皱纹优选的材料为在生理溶液中的透明质酸。归功于其极高的分子量、亲水性和构型，这种聚多糖具有结合水的能力。其使用简单，然而由于其自身的性质，其易于在体内被透明质酸酶和其他水解酶轻易和快速地酶水解。因此，注射后，对组织的效果仅持续很少几天，因而必须频繁地重复治疗。透明质酸其他的不利方面可能涉及其动物来源性。
然而，众所周知，作为一种聚阴离子，透明质酸能与壳聚糖形成聚合电解质复合物，并且这些复合物能形成微球体(Muzzarelli等人，2004)。所述复合物的特征在于对于内源水解酶更加不敏感并可作为新型填充剂。然而，使用所述复合物的障碍来自两种成分极强的亲水性，使得它们在含水环境中膨胀；由于所述微球变大，使得通过针头内时它们互相阻碍，因此该膨胀阻碍了皮下注射。因而，由于当置于含水介质中时，这些物质或含有这些物质的复合物易于聚集或膨胀所导致的一系列问题，目前知道的全部几丁质衍生物都不适合在整形外科或，更通常地，在皮肤医学中作为填充剂使用。
这种现象，典型的以胶体几丁质的已知形式存在的纯几丁质，或者壳聚糖-透明质酸，降低了这些衍生物使用的可行性和有效性。实际上，如果并非不可能，聚集使得所述物质的水悬浮液通过用于皮肤美容外科的普通针管，以及通过任何局部皮肤上的应用装置，如喷嘴或喷雾器或药笔变得非常困难。此外，当经静脉或以薄皮肤膜形式应用时，含非均相透明质酸聚集体的产品并不表现出确保最佳结果所需的均一的特性。
本发明的范围是提供这些问题的解决方案。

发明内容
本发明提供一种解决所有几丁质衍生物都具有的，在悬浮液中形成大尺寸微粒的问题的新方法。
本发明者惊奇地观察到，当纯几丁质经过制备纳米原纤维的工艺并以这种形式使用时，所述纳米原纤维不明显聚集并形成稳定的悬浮液，其优点在于很容易通过G30针管，即，优选地在面部皱纹或其他瑕疵治疗中注射皮肤填充剂的针管，或很容易通过皮肤上喷雾应用的装置。
类似地，还观察到，在壳聚糖/透明质酸复合物的情况下，可消除由所述复合物组成的微球的膨胀性，只要所述微球与合适的化学试剂交联。
然而，这些措施本身并不完全解决大尺寸微粒的聚集问题。实际上，在冻干或其他形式脱水之后，当在液体悬浮液中重新复水时，虽然不显著，但所述纳米原纤维几丁质和交联的壳聚糖-透明质酸以及其他任何几丁质衍生物同样地易于产生大尺寸聚集体。
本发明人通过向几丁质或其衍生物的组合物加入增塑剂，使得所述脱水的物质能迅速重新复水构成完全均一的悬浮液，有效地解决了这个附加的问题。
因此，本发明的目的是一种医疗外科组合物，包括，在制药学上可接受的赋性剂中，选自纳米原纤维几丁质、其化学衍生物、羟基乙酸壳聚糖和交联的壳聚糖/透明质酸的天然几丁质的衍生物。
本发明的第二目的是一种医疗外科组合物，其包括增塑剂以及，可选的其他物质，如选自化学修饰的几丁质、透明质酸、氧化几丁质和壳聚糖、羟基乙酸壳聚糖的氨基糖，以及适于防止感染的药剂。本发明进一步的目的是含有冻干形式的组合物的单次使用或多次使用的注射器或药瓶，以及含有液态悬浮液并安装有所述悬浮液的局部应用装置如喷雾器或药笔的容器。
本发明的其他目的为可选地分散在增塑剂中的几丁质纳米原纤维，或为可选地分散在增塑剂中的交联的壳聚糖-透明质酸微球，其用于医疗外科治疗，尤其用于在整形外科或皮肤美容治疗中皮内-表皮或皮下(皮下组织)给药，或在皮肤擦伤部、伤口或烧伤部的保护性或治疗性治疗中的局部给药。
最后，本发明的目的还为制备所述组合物的方法，以及制备含液态或固态悬浮液的注射器、药瓶或容器的方法。
具体实施例方式
本发明的组合物包括作为主要成分的天然几丁质的衍生物。本发明的组合物的开始产物为甲壳类的几丁质，例如可商业获得的医药级别的螃蟹α-几丁质。当然也可使用其他类型的几丁质。
根据已知的在煮沸条件下用酸如HCl化学处理几丁质的方法，或通过物理处理的方法，如超声波降解，可生产几丁质纳米原纤维。已经发现，尽管对于体内溶菌酶的水解作用敏感，因为其高度规则的结构，几丁质纳米原纤维延缓了其作用，比粉末、微球或其他物理形状更不易被攻击。出于这个原因，在无菌环境中分离并适当处理和包装后的纳米原纤维几丁质容许静脉注射以进行皮肤美容治疗，其效果比使用透明质酸的传统治疗剂持续时间更长。
其他有用的天然几丁质的衍生物为化学处理，例如通过如Li等人(1997)所描述的磺化作用，以改变其化学-物理性质的几丁质，为几丁质的不同修饰形式的氧化几丁质或壳聚糖。壳聚糖优选地以羟基乙酸盐使用，即羟基乙酸壳聚糖，或微球形的与透明质酸复合的聚合电解质使用，如Muzzarelli等人(2004)的描述。根据本发明，通过在其表面交联，消除了这些复合物的易膨胀性。通过使用合适的交联剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、表氯醇、二环己基碳二亚胺或其他已知的交联剂，所述交联在有机环境例如丁醇中进行。
本发明的组合物可包括几丁质的多种衍生物。在本发明的一个具体实施例中，几丁质纳米原纤维可与透明质酸结合，即悬浮于所述酸浓度为0.3-2.5％的溶液中，如浓度为0.5％。适宜地，所述透明质酸溶解于生理溶液(0.9％NaCl)中以防止前者作为所述几丁质纳米原纤维的聚集剂(aggregant)。实际上，由于动物来源的所有几丁质普遍存在的相当小的几丁质脱乙酰率(通常为0.10)，几丁质纳米原纤维表现出零星的正电荷。要不是生理溶液的离子强度以及钠离子和氯离子的电荷阻止聚集，能够形成聚合电解质复合物的透明质酸可使所述几丁质纳米原纤维聚集。因此，可将所述几丁质纳米原纤维悬浮在透明质酸和NaCl的溶液中，可选地存在增塑剂。
在本发明的其他实施例中，所述纳米原纤维几丁质结合壳聚糖、羟基乙酸壳聚糖、壳聚糖-透明质酸、氧化几丁质或结合氧化几丁质-透明质酸复合物。通常，所述氧化几丁质复合物也以微球的形式存在，当需要时其可相互交联。
可选地含在本发明组合物中的增塑剂的目的是有助于干燥或冻干后的纳米原纤维或几丁质微球或其衍生物在含水溶剂中复水为悬浮液。适合的增塑剂通常为多羟基化合物，如丙三醇或甘油、山梨糖醇、甘露醇，或羟甲基甘氨酸的中性盐如中性羟甲基甘氨酸钠，或任何其他等同物质。
尽管本发明的组合物通常为纯的、无菌的和无热源(apyrogenic)的，一肠道外皮下注射给药的基本要求，然而，还可包括用于防止感染的药剂如抗感染剂或抗菌剂。例如，对于通过应用纳米原纤维几丁质喷雾，旨在在伤口或擦伤部上形成可吸收的保护膜的表皮损伤治疗，可使用杀菌物质如胶体银或磺胺嘧啶银。
本发明的组合物可通过将纳米原纤维几丁质或其他几丁质衍生物，可选地结合其他氨基糖或抗感染剂，在水中或可与人体组织相容的无菌无热源的含水溶剂中直接悬浮而制得。这样获得的悬浮液适于直接使用，如通过皮下注射或局部施用。或者，所述悬浮液可加工成更适于贮存的形式，如通过脱水或冻干。在后一种情况下，所述组合物优选地还含有所述增塑剂，从而有助于在使用之前通过加入最少量的液态介质并轻微搅拌而复水为均一的悬浮液。值得注意的是向即将被冷冻干燥的悬浮液中加入增塑剂，如甘油，将导致产生非干燥固体而是保持一定水分比的半固体性质的冻干团块，例如糊状物。
以悬浮液形式的本发明的组合物可以单次使用或多次使用的预定量分装入用于皮下注射的注射器中。在这种情况下，所述组合物随后可直接在注射器中冷冻干燥并以这种形式贮存或包装。
可选地，所述悬浮液可以预定量分装入适于冷冻干燥的药瓶中，并以这种形式贮存或包装。在本发明另一个实施例中，所述悬浮液以液态形式分装入带有在局部皮肤上施用装置的容器中，例如喷雾罐、喷雾器、药笔、药刷或其他能在皮肤上涂覆一层薄膜的常见的容器，所述薄膜干燥后，产生在一段时期内保护性的和可吸收的材料的薄膜，以保护伤口、擦伤部、发炎部或烧伤部。
此外，以前并没有在本领域中记载的，几丁质纳米原纤维具有微弱阳离子性的事实能够使它们吸附在适于用面膜的皮肤美容治疗或者适于预防皮肤过敏的带阴离子性的海棉状表面或薄膜或纱线上，例如改性的纤维素，如羧甲基纤维素，或者聚丙烯酸酯，或者天然或合成的织物。这些产品不同于在现有技术中记载的那些，因为前者并不将几丁质纳米原纤维掺入到其内部，而是使表面覆盖纳米原纤维。
本发明的组合物可应用于美容外科领域，尤其是皮肤美容领域，在通过皮下注射治疗皱纹和其他皮肤凹凸不平以及瑕疵中用作皮肤的填充剂。进行所述治疗的仪器为已知的带G30尺寸针头的皮下注射器。优选地，所述治疗用根据本发明的注射器进行，所述注射器已含有冻干态的且易于在使用前立即复水为悬浮液的定量组合物。
第二个应用是在保护发炎、创伤、擦伤或烧伤皮肤的治疗中，以及在支持和促进止血、组织修复和再生过程的治疗中，作为单纯的治疗剂。在这些应用中，以液态悬浮液状的所述组合物用前述的适当的装置作为薄液体膜分布在皮肤上。水分蒸发后，所述液体膜形成薄保护性膜，所述膜的材料与组织相容并能被逐渐吸收至修复伤口。在烧伤或其他涉及身体大面积外伤的情况中，通过喷雾分散器施用所述组合物是最有效的。装有球形分散器或类似物的药笔或药刷对于小面积修饰的施用很有用。
最后，根据在应用中使用的几丁质衍生物的类型，这种衍生物可以纯的形式或以含增塑剂的形式存在。
下面，将通过仅为示例性且非限制性的实施例对本发明进行描述。
实施例1.几丁质纳米原纤维的制备在500ml的带回流的烧瓶中准备3N的HCl溶液(400ml)，并在其中悬浮5g医药级的甲壳类(优选螃蟹)几丁质。将悬浮液煮沸90min，随后静置冷却。将高度浑浊的上清液在4000rpm离心10min，倾析，弃酸性上清，采用无菌蒸馏水和离心进行两个连续的稀释循环来替换酸性上清液相应地，pH值上升为至少4。在第三次循环后，因为在胶体悬浮液中已经形成几丁质纳米原纤维，所述上清液不像开始那么澄清了。pH约为5。这种上清液(纳米原纤维悬浮液)易于通过G30针管。如此获得的几丁质纳米原纤维可通过12,000至20,000rpm的超速离心从该胶体悬浮液中回收。
然而，第三次离心的沉淀物含纳米原纤维态的几丁质的主要部分当被仔细地搅拌时，其部分地重新悬浮从而回收大量的纳米原纤维，所述纳米原纤维同样可通过离心沉淀。总的说来，产量约为30-40％。或者，所述纳米原纤维的悬浮液加有高纯度的甘油，随后进行冰冻并冷冻干燥。从而产生便于贮存并易于以最少量的水重新分散的纳米原纤维在甘油中的膏体。
实施例2.含中性羟甲基甘氨酸钠的几丁质纳米原纤维制剂由Mavi-Sud提供的羟甲基甘氨酸钠(50％)是美容制剂的有用的抗菌剂，由美国新泽西州(NJ)Sutton生产，CAS N°70161-44-3。向10ml羟甲基甘氨酸钠(50％)中加入0.3M的HCl(5.5ml)以调整其pH从11变为7(中性羟甲基甘氨酸盐)。将壳聚糖粉末(2g)在30ml水中润湿，并加入羟基乙酸(912mg)。将该溶液分成约7.5g的4等分(各部分含0.5g壳聚糖，7.5ml水和228mg羟基乙酸)。
1)向第一等分羟基乙酸壳聚糖中加入预先稀释在水(2.5ml)中的中性羟甲基甘氨酸盐(85微升)；最终pH为4.5。
2)向第二等分中加入预先稀释在水(2.5ml)中的中性羟甲基甘氨酸盐(170微升)；最终pH为4.8。
3)向第三等分中加入预先稀释在水(2.5ml)中的中性羟甲基甘氨酸盐(255微升)；最终pH为5.0。
4)向第三等分中加入在水(2.5ml)中预先经声波处理的100mg几丁质纳米原纤维，随后加入中性羟甲基甘氨酸盐(85微升)；最终pH为4.5。
可以观察到等分试样1和4快速凝胶化并达到相同稠度；在有羟基乙酸壳聚糖的情况下，可毫无困难地分散纳米原纤维，并且在+2周时未观察到不良效果。
与等分试样1和4相比，等分试样2和3达到更高的稠度。然而，1和4含有抗菌活性浓度的羟甲基甘氨酸盐，而其余试样含过量的该物质。
最后，可以观察到中性羟甲基甘氨酸盐通过未知的机制，能使羟基乙酸壳聚糖溶液形成凝胶，而无壳聚糖的局部沉淀(甚至暂时的局部沉淀也没有)。根据生产商，中性或稍酸性的羟甲基甘氨酸盐具有与pH11的原物一样的抗菌力。
处于4)条件下的凝胶值得被推荐用于将壳聚糖和几丁质向伤口，甚至正在流血的伤口直接给药，以促进止血和受伤组织的再生。
实施例3.可注射的纳米原纤维的提供将含优选量的甘油增塑化的纳米原纤维的悬浮液导入注射器；其被置入冷冻干燥机并随后进行包装。在使用时，给所述注射器装上G30针管，从所述针管吸入优选量的生理溶液。为了重新分散纳米原纤维和甘油的膏体，用手轻微晃动被垂直把持的注射器，在小于4分钟内获得可易于注射的纳米原纤维的乳状悬浮液。
实施例4.壳聚糖-透明质酸交联将壳聚糖-透明质酸的微球在丁醇中悬浮；随后，以相对于微球14∶1的重量比加入抗坏血酸棕榈酸酯。该悬浮液在50℃搅拌15小时，同时吹入空气；在0.22微米的过滤器上进行过滤。用两等分的丁醇清洗滤液以除去过量的抗坏血酸棕榈酸酯。将交联的微球分散在作为增塑剂的甘油中，并以所需的量装入单次使用的注射器中。通过将生理溶液吸入注射器，它们很快被分散并可通过G30针管注射。
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权利要求
1.一种医疗外科组合物，其包括，在制药学上可接受的赋型剂中，选自纳米原纤维几丁质、其化学衍生物、羟基乙酸壳聚糖和交联的壳聚糖/透明质酸的天然几丁质衍生物。
2.根据权利要求1所述的医疗外科组合物，还包括增塑剂，所述增塑剂选自甘油(丙三醇)、山梨糖醇、甘露醇，羟甲基甘氨酸盐或其他多羟基化合物或等同物质。
3.根据权利要求1或2所述的医疗外科组合物，还包括选自透明质酸、氧化几丁质和壳聚糖的氨基糖衍生物。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的医疗外科组合物，其包括纳米晶体几丁质、羟基乙酸壳聚糖和中性羟甲基甘氨酸盐。
5.根据权利要求1或4所述的医疗外科组合物，包括适于防止感染的药剂。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的医疗外科组合物，包括以交联的微球形式的壳聚糖和透明质酸的复合物。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的医疗外科组合物，其特征在于，所述组合物以液体悬浮液、可用液体复水的凝胶或半固体的形式存在。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的医疗外科组合物，其特征在于，所述组合物用于皮肤使用或皮下(皮下组织)注射。
9.一种制备权利要求1至8中任一权利要求所述的医疗外科组合物的方法，其特征在于，使几丁质衍生物，以及如果需要的，增塑剂、其他氨基糖衍生物和适于防止感染的药剂悬浮在无菌、无热原液体中并可选地将其冻干。
10.一种单次使用或多次使用的注射器，其含有冻干形式的权利要求1至8中任一权利要求所述的医疗外科组合物。
11.一种含权利要求7所述的液体悬浮液的容器，所述容器安装有局部施用的装置。
12.根据权利要求11所述的容器，其特征在于，所述容器安装有喷雾施用的装置。
13.一种含有权利要求1所述的组合物的固体的皮肤病学的或皮肤美容的产品，所述组合物被吸附在阴离子性的表面上。
14.一种制造权利要求9至13中任一权利要求所述的注射器、药瓶或包装的方法，其特征在于，所述组合物以液体悬浮液的形式以适当的量被导入，如果需要的话，进行冻干。
15.用于医疗外科治疗的几丁质纳米原纤维。
16.用于医疗外科治疗的分散在增塑剂中的几丁质纳米原纤维。
17.根据权利要求15或16所述的几丁质纳米原纤维，其在整形外科或皮肤美容治疗中用于皮下(皮下组织)给药。
18.根据权利要求15或16所述的几丁质纳米原纤维，其在皮肤擦伤部、伤口、烧伤部的保护性或治疗性的治疗中用于局部给药。
19.用于医疗外科治疗的交联的壳聚糖-透明质酸微球。
20.用于医疗外科治疗的分散在增塑剂中的交联的壳聚糖-透明质酸微球。
21.根据权利要求19或20所述的交联的壳聚糖-透明质酸微球，其在整形外科或皮肤美容治疗中用于皮下(皮下组织)给药。
22.根据权利要求19或20所述的交联的壳聚糖-透明质酸微球，其在皮肤擦伤部、伤口、烧伤部的保护性或治疗性的治疗中用于局部给药。
23.几丁质纳米原纤维在整形外科或皮肤美容治疗中用于制备适于皮下(皮下组织)给药的组合物中的用途。
24.几丁质纳米原纤维用于制备在皮肤擦伤部或伤口的保护性或治疗性的治疗中的局部给药组合物的用途。
25.皮肤美容治疗的方法，其特征在于，所述方法使用根据权利要求1-8中任一权利要求所述的组合物。
全文摘要
本发明涉及新型的几丁质衍生物及其在整形外科、皮肤美容和治疗的医疗治疗中的用途，尤其是涉及天然的几丁质衍生物，如纳米原纤维状的几丁质、氧化几丁质和几丁质的其他化学衍生物、壳聚糖－透明质酸和作为皮下填充剂或皮肤保护剂的相关用途。
文档编号A61K8/73GK101048202SQ200580036634
公开日2007年10月3日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者卡拉多·穆扎雷利, 皮耶尔弗朗切斯科·莫尔甘蒂 申请人:马维苏德有限公司