盐酸氨溴索注射液和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索产品以及其制法， 特别是涉及一种盐酸氨溴索注射液，以及它的制备方法。
【背景技术】
[0002] 呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞 性肺病（COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化（CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和 老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在 胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、 喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失 调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，弓丨 起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气 道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。
[0003] 盐酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化学名：反式 _4_[ (2-氨基-3, 5-二溴节 基）氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N20 ? HC1，分子量：414. 57,结构式：
[0004]
[0005] 盐酸氨溴索为一种黏痰溶解药，除祛痰效果明显优于其前体药物溴已新外，还具 有多种生物效应，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物质，使其发挥保护作用，很好地用于呼吸 系统疾病的治疗和预防。近年来，大量研究进一步拓展了氨溴索的临床治疗领域，主要集 中在对呼吸系统的保护作用一一与减少炎性介质的释放、抗氧化作用、促进肺泡和咽鼓管 表面活性物质的合成、对呼吸道平滑肌的作用、影响气道壁离子转动和电位差、与其他药物 的协同作用等方面有关，尤其是与抗生素联用，可提高联用抗生素在肺部浓度，提高抗菌疗 效。
[0006] 盐酸氨溴索的适应人群广，尤其对于幼儿、老人、孕妇，并没有特殊的用药禁忌。在 多年的临床运用中，常见副作用表现为恶心、腹泻、胃肠功能紊乱，但症状都很轻微，并且停 药后反应立即消失，重复使用无药物蓄积，可长期使用。
[0007] 盐酸氨溴索可促进表面活性物质的形成，保护手术时机械损伤造成的PS下降，解 除支气管痉挛，从而降低呼气阻力，减少肺泡过度充气和减轻对肺牵张感受器的刺激。所以 盐酸氨溴索在预防胸外科手术后并发症方面的作用日益受到重视。
[0008] 盐酸氨溴索于1979年由德国勃林格殷格翰公司研发上市，并先后在意大利、瑞 士、阿根廷、日本等近二十个国家上市，原研上市剂型为注射液、片剂、糖浆、口服液、缓释胶 囊，我国于1991年开始批准进口，商品名"沐舒坦"，盐酸氨溴索注射液规格为2ml : 15mg，盐 酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例 如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症 的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS)的治疗。
[0009] 对于盐酸氨溴索的研究，国内外多集中于制剂剂型研究及临床新适应症的开发， 国内已上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊、糖衆、□服溶液、□腔崩解片、注射液、分散片、咀 嚼片、粉针剂、缓释胶囊、泡腾片、缓释片、缓释小丸、葡萄糖大容量注射液。
[0010] 盐酸氨溴索各种口服制剂适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气 管哮喘、支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服制剂与注射剂 相比，其适应症范围小，无法满足临床急重病症患者用药以及不适合口服给药患者的治疗， 因此盐酸氨溴索注射剂较其口服剂型临床应用范围更广，需求量更大。
[0011] 目前国内已有7个厂家的盐酸氨溴索注射液产品上市，勃林格殷格翰1家进口， 各厂家产品生产技术、产品稳定性及产品质量良莠不齐，并不能很好的保证临床用药安全， 主要表现为，盐酸氨溴索在溶液中对光、氧不稳定，易发生降解破坏，稳定性不高，影响药品 质量和用药安全，同时现有产品在使用时，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，与其他高 pH(pH>7)药液配剂时，盐酸氨溴索会游离析出，发生浑浊，引发安全性问题，限制了联合用 药，因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、适用性更广。
[0012] 勃林格殷格翰公司的盐酸氨溴索注射液（沐舒坦）其在2006年10月27日核准 的药品说明书中记载"成分：盐酸氨溴索、一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、氯化钠、注射用水、 氮气，有效期为60个月，不能与pH大于6. 3的溶液混合，因为pH增加会导致产品产生氨 溴索游离碱沉淀"。由此可知原研产品使用时存在药液PH限制，同时原研产品采用氮气保 护产品稳定，生产时所充氮气需要经过过滤除菌，增加了设备投入，在生产时会增加染菌风 险，同时产品注射时溶解在药液中的氮气会进入血液，影响血液含氧量，人体内血液含氮气 量升高时会引起焦燥不安、精神兴奋，因此存在引起不良反应的威胁。
[0013] 此外，现有技术公开了诸多关于制备盐酸氨溴索注射液的方法并且据信这些方法 具有良好的效果。例如，CN101836953B(201010199259. 5)公开了一种盐酸氨溴索组合物， 该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2. 6-3. 2重量份、磷酸氢二钠 4. 8-6. 0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得 到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的pH(5. 5-7. 0)条件下，活性药物盐酸氨溴索 的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。
[0014] CN102225049B (201110163622. 2)公开了一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制 备方法。为避免因灭菌导致PH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增 加，该发明提供了一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲 体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生， 选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼 酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4. 5~5. 5之间。该发 明制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液PH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降 解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。
[0015] CN102716076B(201210231905. 0)公开了一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合 物，该盐酸氨溴索注射液由盐酸氨溴索、氯化钠、冰醋酸、醋酸钠组成，每支含有盐酸氨溴索 15-30mg，氯化钠18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸钠2. 52-5. lg。其制备方法为：取处方量注 射用水90%，温度在55-65°C，加入处方量的、冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的 盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始 pH值，根据初始pH值，用10%冰醋酸溶液调节pH值范围在3. 5-4. 5 ;向加入药用炭0. 05%， 搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌 15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。该盐酸氨溴索药物组合物对光稳定性好、稳 定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的 优势。
[0016] CN102872462B (201210415123. 2)公开了一种盐酸氨溴索组合物及其制剂。所述组 合物中包括：盐酸氨溴索15重量份，甘露醇50~150重量份，葡甲胺1~10重量份，乙二 胺四乙酸二钠0. 05~0. 5重量份。所述的制剂为注射液，每支含有：盐酸氨溴索15mg，甘 露醇50~150mg，葡甲胺1~10mg，乙二胺四乙酸二钠0. 05~0. 5mg，注射用水加至2ml。 该发明提出一种安全、稳定的盐酸氨溴索制剂，经稳定性试验证实，优于现有技术。
[0017] CN102988281A(201210528894. 2)公开了一种盐酸氨溴索的注射液及其制备方法， 该注射液中含有盐酸氨溴索15重量份、枸橼酸0. 01-0. 03重量份、聚乙二醇4002-20重 量份、氯化钠16 -18重量份、注射用水2000重量份，优选的盐酸氨溴索15重量份、枸橼酸 0. 02重量份、聚乙二醇4005重量份、氯化钠17重量份、注射用水2000重量份。该发明提 供的盐酸氨溴索的注射液可耐受121°C，15分钟热压灭菌，并且能够与pH高于10的药品溶 液配伍，稳定性良好，能够更好的保证人体用药安全。CN103126978A(201310053926. 2)公 开了一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，它包括以下步骤：每2ml注射液中含有以下重量 比的组分：盐酸氨溴索15mg、磷酸氢二钠4. Omg、枸橡酸I. 16mg、氯化钠14mg-16mg ;将注射 用水冷却至30°C以下，加磷酸氢二钠和枸橼酸溶解后；再加处方量的盐酸氨溴索原料药溶 解；最后加氯化钠调节溶液至等渗；经〇. 22 ym微孔滤膜过滤，通高纯氮气后灌装灭菌。该 发明制备方法工艺简单，产品质量稳定。
[0018] CN104840417A(201510214685. 4)公开了一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法。它 是以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成药物组合物，制备成小容量的注 射剂，避免了因口服带来的胃肠道副反应，增加了患者用药的顺应性；同时适用于口服不方 便的患者。另外，该发明还提供了该制剂的制备工艺，所述的盐酸氨溴索注射液需严格按照 该发明所述的方法进行制备，方可制备出质量优、杂质少、药效可靠、长期稳定的产品。该发 明通过对其处方及工艺的不断优化，即节省了成本，又提高了产品的质量，增加其用药安全 性，降低用药风险；同时操作简单，重现性良好，便于实现大生产。
[0019] 然而，现有技术仍然期待有新的方法来制备具有至少一个方面的优良性能的盐酸 氨溴索注射液。
【发明内容】
[0020] 本发明的方法在于提供一种新的方法，以制备具有至少一个方面的优良性能的盐 酸氨溴索注射液。本发明人出人意料地发现，具有本发明特征的方法能够赋予所制得的盐 酸氨溴索注射液优异的药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
[0021 ] 为此，本发明一方面提供了盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷 酸氢二钠、氯化钠和注射用水。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中枸橼酸的浓度小于 lmg/ml，优选小于0? 75mg/ml，优选地枸橡酸的浓度在0? 25-0. 75mg/ml范围内。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其pH值在4. 0~5. 5范 围内，优选在4. 5~5. 5范围内。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0025]
[0026] 注射用水，适量，加至2ml。
[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0028]
[0029] 注射用水，适量，加至2ml。
[0030] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0031]
[0032] 注射用水，适量，加至2ml。
[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0034]
[0035] 注射用水，适量，加至2ml。
[0036] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，为了调节pH值的需要， 其中还可以包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠， 例如IM盐酸溶液或IM氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是使得 所述注射液的pH在4. O~5. 5范围内，优选在4. 5~5. 5范围内。
[0037] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其基本上是照包括如下 步骤的方法制备得到的：
[0038] (1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50~60%注 射用水溶解；
[0039] (2)按药