基于双吡啶*烷烃的有色消毒制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含a)双吡啶销烧烃和b)特定染料的非固体消毒制剂。另外，本发 明涉及用于皮肤、粘膜或伤口消毒的该制剂。此外，本发明涉及染料在将包含双吡啶,销:烷 烃的非固体消毒制剂着色中的染料。
[0002] 发明背景
[0003] 对于抗菌消毒剂的某些应用，需要对处理的表面（例如皮肤或粘膜）的有色标记， 例如在外科介入以前或者在手术期间。
[0004] 除了由于活性成分的着色而已经是棕红色的基于活性成分PVP碘的组合物以 外，市场上还存在有色的皮肤抗菌剂，其中活性成分为例如非离子性的（例如有色的 ICodan? tincture forte，其具有45重量％ 2-丙醇、10重量％ 1-丙醇、0? 2重量％ 2-联 苯酚、氏02410441104151)。用于皮肤抗菌剂的阳离子抗菌活性成分包括葡萄糖酸氯己定 (chlorhexidine digluconate)(下文中"洗必泰（chlorhexidine)"），其在美国市场上成功 地用于具有70% 2-丙醇的配制剂（例如Carefusion，前Enturia的产品Chloraprep?丨 )中。然而，原则上，对包含洗必泰的抗菌剂存在顾虑，尤其是由于在储存时可能形成一种可 能的降解产物，对氯苯胺（致癌、有毒）。此外，由于洗必泰相当低的效力，产品中需要较高 的活性成分浓度。由于这些产品中的高活性成分浓度，对基于洗必泰的抗菌剂而言，在加入 少量染料时的任何效力损失都不是问题。
[0005] DE 41 37 548 Al公开了基于吖啶染料（其具有其本身的杀菌作用）的杀菌活性 成分组合，其任选与其它抗菌活性成分组合。讨论了吖啶染料的致癌性能；在用于人皮肤的 消毒制剂中的使用因此是不可能的。
[0006] DE 199 01 526 Al公开了包含指定量的1-丙醇、2-丙醇和乙醇的抗菌剂。此外， 提供了染料的任选存在。DE 199 01 526 Al中没有讨论由于抗菌活性成分与特定染料的相 互作用而导致的问题。
[0007] DE 10 2007 030 416 Al描述了包含50重量％或更多的具有1-3个碳原子的醇、 染料和任选其它杀菌活性成分的醇类抗菌剂。除多种染料外，公开了多种任选杀菌添加剂。 然而，必须包含50重量％或更多醇的组合物是不理想的。
[0008] W02007/062306 A2描述了涂覆表面的方法。在该方法中，通过热将包含杀菌剂的 组合物在表面上固化，其中组合物可包含染料。通常，表面为无生命表面（例如医疗器械）。 没有描述组合物在有生命表面的抗菌处理中的用途。
[0009] W02007/130981 A2描述了洗必泰和阳离子染料的水溶液。然而，用于口腔的抗菌 剂中的洗必泰使牙齿和舌头变得呈褐色。另外，在长期使用以后，可能不利地影响味觉。EP 2 499 913 Al还涉及包含洗必泰的抗菌液，并推荐阴离子染料用于其着色。
[0010] W097/46622 Al描述了天然或性质相同的合成染料在材料的标记或上色中的用 途。例如提到，在皮肤上使用含染料消毒溶液或有色笔将操作区域临时标记。W097/46622 Al中没有讨论消毒剂的某些活性成分具有必须不受染料影响的残留（remanence)效应这 一事实。
[0011] W003/015531 A2描述了包含染料且具有一定含量的麻醉剂的药物配制剂。
[0012] DE 40 33 690 Al公开了降胭脂树素与水溶性或水分散性蛋白质或者支链或环状 多糖的加合物。降胭脂树素为由胭脂树种子得到的具有两个羧酸基团的类胡罗卜素。胭脂 树橙（Bixin)为降胭脂树素的单甲基酯。该加合物例如用于将牛奶着色。没有讨论借助有 色消毒剂将表面着色。
[0013] W02005/123013 Al公开了氨基取代的羟基二苯甲酮化合物在稳定化妆品和皮肤 病制剂的颜色中的用途。
[0014] W002/091832 Al描述了双组分消毒体系，其中第一组分包含亚氯酸盐，第二组分 包含酸以及任选可氧化染料。通过加入a-烯烃磺酸盐，降低了所述两种组分结合时的 二氧化氯产生，因此存在的染料受到较少程度地氧化侵袭并可用于标记消毒区域。根据 W002/091832的教导，也不重要的是，活性成分的残存效应不受加入的染料不利地影响。此 外，双组分消毒剂的使用是复杂的，因此不适用于医院领域。
[0015] W02006/028025 Al描述了具有一定含量的专用苯并吡喃酮的杀菌组合物。
[0016] W02006/077616 Al涉及用于使用膜以着色物质的可控释放来显现污染区域的体 系。
[0017] W02007/100654 A2公开了防治微生物的方法，其中将表面用可移除组合物涂覆， 形成杀菌膜。
[0018] W02008/032212 A2涉及用于局部应用的有色或可着色的可发泡组合物，其中组合 物的着色不同于由其产生的泡沫。
[0019] 根据DE 38 31 920 A1，认为用于保护人表皮以防UV辐射的光稳定化妆品组合物 包含胭脂树橙与脂溶性UV射线吸收性化合物的组合。
[0020] W02009/138890 A2描述了由纤维材料制成的擦巾，其中纤维材料中包含珠粒且珠 粒包含活性成分。当润湿珠粒时，它们裂开并释放活性成分。
[0021] W02011/006263 Al涉及用于口腔消毒的有色抗菌组合物。该组合物可包含染料。
[0022] EP 2 345 336 Al教导了包含两种专门乳化剂的混合物的染料组合物。
[0023] DE 10 2011 056 111 Al涉及具有水相和分散于其中的油相的乳液，其中染料存 在于油相中。染料优选为类胡罗卜素。且水相中的乳化剂为皂角苷，其与来自植物类脂和 食品酸的酯组合用于乳化。
[0024] US 5, 244, 666 A描述了具有一定含量的季铵化合物和染料的外科和伤口消毒剂。
[0025] W002/082907 Al描述了抗菌剂与染料的络合物。例如，描述了如上所述不理想的 具有洗必泰的组合物。
[0026] W02004/083905 A2描述了用于施涂液体的施涂器，所述液体在施涂器中着色。为 此，在施涂器中存在填充有液体的玻璃安瓿，在打破安瓿时，液体流过包含染料的多孔元件 (例如毡）。然后将染色组合物施涂于所需表面上。抗菌活性成分和染料的混合物的稳定 性在此处不是问题，也不存在抗菌活性成分即使在与染料长期接触时也必须保持杀菌有效 这一事实。
[0027]根据W02014/043354 Al (US2014/0081222 Al)，基于洗必泰或奥替尼啶的抗菌剂 借助亲水性固体（聚氨酯）泡沫应用。根据W02014/043199 A1(US2014/0081221 A1)，固体 (聚氨酯）泡沫是疏水性的。抗菌剂可以为有色的或者通过存在于泡沫中的染料着色。
[0028] W02009/058144 Al公开了包含胶束络合物和阳离子抗菌活性成分的抗菌溶液，其 中胶束络合物由阳离子辅助剂和阴离子染料组成。阳离子辅助剂的实例为季铵化合物。
[0029] 根据W02009/058144 Al的教导，建议阳离子辅助剂来防止由阴离子染料和阳离子 抗菌活性成分形成的不溶性沉淀物。在可选方案中，加入单独的阳离子辅助剂，其与阴离子 染料形成胶束络合物。作为选择，可使用超化学计量量的阳离子抗菌活性成分（相对于阴 离子染料的摩尔量的超化学计量）。此外，经24小时时间测试是否产生沉淀物。
[0030] 然而，规定的相当大量的阳离子试剂（即阳离子辅助剂和另外的阳离子抗菌剂， 或者大量抗菌活性成分）是不希望的。此外，经仅24小时的测试不是非常有意义的。 因为施涂器用于施涂溶液，其中消毒剂与从毡中溶出的染料仅接触相当短的时间，根据 W02009/058144 Al的教导，染料与抗菌活性成分长期接触的稳定性和抗菌活性成分的高残 存效应不是决定性的。
[0031] 迄今为止，药物和外科皮肤抗菌剂〇eteniderm?已被批准为无色产品。它包含 〇. i重量％奥替尼啶双盐酸盐（下文简写为"奥替尼啶"）作为剩余活性成分（和3〇重量％ 1-丙醇、45重量％ 2-丙醇，其余：完全软化水）。奥替尼啶为具有氯作为阴离子的亚胺类 季铵化合物（阳离子）且其抗菌效力可被绝大多数阴离子染料抑制。由于Octenidermay 仅包含〇. 1%奥替尼啶，加入较高浓度的用于将皮肤着色的染料（如在包含洗必泰的产品 的情况下高达〇. 5% )可导致奥替尼啶的残存效果的长期（达24小时）显著降低。
[0032] 发现尽管其阴离子特征，三苯基甲烷染料专利蓝V未显示出对oetenidefm?中 的奥替尼啶效力的限制。然而，由于皮下血管的可见性差，蓝色染料是市场上不接受的。
【发明内容】
[0033] 因此，本发明的目的是提供一种有色的非固体制剂，其中双吡啶.錄,烧烃（例如奥 替尼啶）的效力不受抑制，并且可甚至在具有加入的染料的情况下得到批准。此外，本发明 的目的是提供可长期储存并且在这样做时不倾向于对计量添加不利的沉淀物的那些制剂， 具体而言，无需那些必须加入的仅防止沉淀物形成或者防止抗菌效果的抑制且对抗菌效果 没有贡献的其它辅助剂。此外，该制剂应不必包含50重量％或更多的具有1-3个碳原子的 醇。此外，该制剂还应经24小时时间是稳定且有效的。
[0034] 对合适染料的寻找受这一事实阻碍：迄今为止，尚没有可在同时存在大量立即作 用试剂如醇的情况下课测试残存活性成分的体外效力的有效方法（现有技术是用常住菌 群的皮肤实验）。例如在用新型方法进行的涉及本发明的预备实验中，发现在包含荧光素及 其二钠盐（荧光素钠）的制剂中，奥替尼啶的残存效应被抑制。
[0035] 现在已发现该目的通过非固体消毒制剂实现，所述制剂包含：
[0036] a) -种或多种双吡啶.錄烷经，和
[0037] b) -种或多种选自咕吨染料、偶氮染料和多萜化合物的染料，
[0038] 其中制剂不含荧光素及其盐。
【附图说明】
[0039] 图1为通过CIE-L * a * b *体系的图示。
【具体实施方式】
[0040] 本发明尤其基于这一事实：尽管所述染料具有阴离子部分结构，但它们不抑制双 吡啶,榻烷烃的长期效果。
[0041] 1.双吡啶.镇,烧烃
[0042] 术语双吡啶.每會烧烃在本文中包括DE 27 08 331 C2中公开且具有通式⑴或 (II)的双[4-(取代氨基）-1-吡啶.备貪]烷烃：
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