液重量/体积百分比加入0. 05 %针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂 (本发明未特别说明时使用IM盐酸溶液或IM氢氧化钠溶液，下同）调节药液的pH在7. 5~ 8. 5范围内，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；
[0040] (3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4. 8~5. 2范围内；
[0041] (4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清 洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
[0042] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中所用的注射用水的 水温在40°C以下。
[0043] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中步骤（2)中用酸碱 调节剂调节药液的pH在7. 5~8. 0范围内。
[0044] 根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中步骤（4)中蒸汽灭 菌处理是在温度121°C下灭菌10~20min。
[0045] 进一步地，本发明第二方面提供了制备盐酸氨溴索注射液的方法，所述盐酸氨溴 索注射液包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，该方法包括如下步 骤：
[0046] (1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50~60%注 射用水溶解；
[0047] (2)按药液重量/体积百分比加入0. 05 %针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂 (本发明未特别说明时使用IM盐酸溶液或IM氢氧化钠溶液，下同）调节药液的pH在7. 5~ 8. 5范围内，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；
[0048] (3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4. 8~5. 2范围内；
[0049] (4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清 洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
[0050] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所用的注射用水的水温在40°C以 下。
[0051] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤（2)中用酸碱调节剂调节药 液的pH在7. 5~8. 0范围内。
[0052] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤（4)中蒸汽灭菌处理是在温 度121°C下灭菌10~20min。
[0053] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液中枸橼酸 的浓度小于lmg/ml，优选小于0. 75mg/ml，优选地枸橡酸的浓度在0. 25-0. 75mg/ml范围内。
[0054] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液pH值在 4. O~5. 5范围内，优选在4. 5~5. 5范围内。
[0055] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液每2ml中 包括：
[0056]
[0057] 注射用水，适量，加至2ml。
[0058] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液每2ml中 包括：
[0059]
[0060] 注射用水，适量，加至2ml。
[0061] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液每2ml中 包括：
[0062]
[0063] 注射用水，适量，加至2ml。
[0064] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液每2ml中 包括：
[0065]
[0066] 注射用水，适量，加至2ml。
[0067] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，为了调节pH值的需要，其中还可以包 括使用酸碱调节剂以调节注射液的pH值。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸或 者氢氧化钠，例如IM盐酸溶液或IM氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的 用量是使得所述注射液的pH在4. O~5. 5范围内，优选在4. 5~5. 5范围内。
[0068] 在本发明上述方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述 上与下文【具体实施方式】部分的实例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据 本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0069] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不 会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实 施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0070] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。
[0071] 在本发明中，如未另外说明，使用到的试剂和原料均是从市场上购得。
[0072] 盐酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部 疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗。手术后肺 部并发症的预防性治疗。早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS)的治疗。
[0073] 在用法用量方面，预防治疗：成人及12岁以上儿童：每天2-3次，每次1安瓿，慢速 静脉输注；严重病例可以增至每次2安瓿。6-12岁儿童：每天2-3次，每次1安瓿。2-6岁 儿童：每天3次，每次1/2安瓿。2岁以下儿童：每天2次，每次1/2安瓿。均为慢速静脉输 注。婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS)的治疗：每日用药总量以婴儿体重计算，30mg/kg，分4次 给药。应使用注射器栗给药，静脉注射时间至少5分钟。本注射液亦可与葡萄糖、果糖、盐 水或林格氏液混合静脉点滴使用。盐酸氨溴索注射液（PH5. 0左右）不能与pH大于6. 3的 其它溶液混合，因为PH值增加会导致产生本品游离碱沉淀。
[0074] 盐酸氨溴索注射液与抗生素（阿莫西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素）协同治疗 可升高抗生素在肺组织浓度，无与其它药物合用的临床相关不良反应的报道。
[0075] 在急性毒性试验中氨溴索的毒性指数非常低。氨溴索无致突变性（Ames和微核试 验）。对于小鼠及大鼠的致癌性研究显示，氨溴索无致癌性。
[0076] 本发明的积极进步效果在于：本发明的方法可以有效的用于制备具有优异性能的 盐酸氨溴索注射液，具有良好的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0077] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以 对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性 和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知 的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本 发明。
[0078] 下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述， 本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明方案。下面在配制盐酸氨溴索 注射液时使用同一批次的盐酸氨溴索原料药。在下面配制盐酸氨溴索注射液时，以每2ml 的量列明处方，但是在实际投料时，每一批次物料量为6000ml的量。
[0079] 试验例1 :注射液中HPLC法进行有关物质检查和含量测定的试验及方法
[0080] 色谱条件和系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.0 lmol/1 磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节pH值7. 0)-乙腈（50 :50)为流动相；检测波长为248nm ;理 论板数按盐酸氨溴索峰计算不低于2000,盐酸氨溴索峰与杂质反式-4-[6, 8-二溴-1，4-二 氢喹唑啉-3 (H)]环己醇峰的分离度应大于4. 0 ;
[0081] 活性成分含量测定方法：精密量取注射液5ml，置100mL量瓶中，加流动相稀释至 刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸氨溴索对照品 适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得注射液中的活性成分含量（可以以mg/ml表 示），并根据其理论投料含量（可以以mg/ml表示）计算其百分含量（可以以％表示，实测 含量除以理论投料含量再乘以100%所得的百分数）；
[0082] 有关物质测定方法：精密量取注射液3ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻 度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液〇. 5ml置100mL量瓶中，加流动相稀释 至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取盐酸氨溴索的杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醇、杂质反 式-4-[6, 8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3 (H)]环己醇、杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛对照品 适量，精密称定，分别加甲醇溶解，并用流动相稀释制成每1ml约含1.0 ug的溶液，摇匀，作 为杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醇、杂质反式-4-[6, 8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3 (H)]环己 醇、杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛对照品溶液；取杂质反式-4-[6, 8-二溴-1，4-二氢喹 唑啉-3 (H)]环己醇对照品与盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成 每1ml中含杂质反式_4_[6, 8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3 (H)]环己醇0.1 mg和盐酸氨溴索 0. 15mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；使用上述色谱条件，精密量取系统适用性溶液 20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸氨溴索峰与杂质反式_4_[6, 8-二溴-1，4-二氢喹 唑啉-3 (H)]环己醇峰的分离度应大于4.0 ;再精密量取供试品溶液与三种杂质对照品溶液 和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分保留时间的4倍，供试品 溶液色谱图如有上述三种杂质峰（其中的一个或多个），按外标法计算上述杂质的百分含 量。
[0083] 使用上述方法测定下文实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制 备得到的各种注射液的活性物质的百分含量。结果显示，全部注射液百分含量均在98~ 102%范围内，例如实施例1-9各注射液的百分含量均在99. 2~100. 7%范围内。
[0084] 将下文实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的各种注 射液置于40°C温度下放置6月，测定6月时各注射液的活性物质含量，并与各注射液各自在 〇月时的含量进行比较计算残余的相对百分含量（％，即某一注射液的6月含量除以0月含 量再乘以100% )。结果显示，实施例1-9注射液在6月时的相对百分含量均在96~99% 范围内，呈现优良稳定性。实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35全部注射液在6月时 的相对百分含量均在92~98 %范围内，呈现含量方面尚可接受的稳定性（一般要求在经高 温6月处理后相对百分含量大于90 % )。
[0085] 对于上述经40°C温度下放置6月处理的注射液，测定它们在0月时杂质2-氨 基-3, 5-二溴苯甲醇相对于盐酸氨溴索的百分含量（％，即，每1ml注射液中杂质2-氨 基-3, 5-二溴苯甲醇的量（mg)除以盐酸氨溴索的量（mg)再乘以100%所得百分数，以Xl 表示）；同样地，测定制备注射液所用原料药中杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醇相对于盐酸 氨溴索的百分含量（％，即，每一重量份原料药中杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醇的量（mg) 除以盐酸氨溴索的量（mg)再乘以100%所得百分数，以XO表示）；再以Xl除以XO再乘以 100%算得注射液中杂质2-氨基-3, 5-二溴苯甲醇相对于原料药中的百分含量（％，以Yl 表示，反映的是注射液在经注射液配制工艺、以及在初始状态下的杂质情况）；结果显示， 实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的全部注射液，其Yl均 在98~109%范围内，表明各注射液经其自身制备工艺制备后相对于原料药中杂质2-氨 基-3, 5-二溴苯甲醇没有明显的变化。接着，同样地，测定这些注射液在6月时杂质2-氨 基-3, 5