5 份。
[0022] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛分机将原料盐酸氨溴索过筛80目； 2) 配料：根据工艺处方量称量原辅料； 3) 配制5%淀粉浆：将处方量的纯化水置于可倾式反应锅中，开启蒸汽加热，边搅拌边 加入处方量的淀粉，搅拌溶解沸腾冷却备用； 4) 混合制粒：将处方量的盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、甜菊素加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的淀粉浆，湿混140-200秒制软 材，选择18目不锈钢筛网安装在旋压造粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度60-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分< 4. 5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合15分钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0023] 实施例4:盐酸氨溴索颗粒剂的制备，步骤如下： 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸氨溴索晶型化合物2份，羧甲淀粉钠2. 65份， 微晶纤维素10. 9份，葡甲胺1. 10份，淀粉0. 20份，纯化水3. 05份，滑石粉0. 3份，甜菊素 0.7 份。
[0024] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛分机将原料盐酸氨溴索过筛80目； 2) 配料：根据工艺处方量称量原辅料； 3) 配制5%淀粉浆：将处方量的纯化水置于可倾式反应锅中，开启蒸汽加热，边搅拌边 加入处方量的淀粉，搅拌溶解沸腾冷却备用； 4) 混合制粒：将处方量的盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、甜菊素加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的淀粉浆，湿混140-200秒制软 材，选择18目不锈钢筛网安装在旋压造粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度60-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分< 4. 5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合15分钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0025] 实验例1:流动性实验 本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗 法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角 Θ )。实验结果如表1所示。 表1 :流动性实验结果
从表1的实验结果分丨/Τ，斗、汉1W头市守SUtWjKEK安1^哭滅化合物的流动性很好。
[0026] 实验例2:溶解度对比试验 将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测， 对比例1 :市售盐酸氨溴索(武汉英和制药有限公司）； 对比例2 :按照专利ZL201210513123. 6的实施例1制备； 对比例3 :按照专利ZL201210231927. 7的实施例1制备； 对比例4 :按照专利申请201410071920. 2的实施例1制备； 1.测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表2所 不。
[0027] 表2溶解度对比试验结果
由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0028] 实验例3:影响因素实验 1.高温试验 取实施例3制备得到的颗粒剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2°C温度下 放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比 较。
[0029] 2.高湿度试验 取实施例3制备得到的颗粒剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿 度90%± 5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 试验结果与0天比较。
[0030] 3.强光照射试验 取实施例3制备得到的颗粒剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x 的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0 天比较。结果见下表： 表3影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索颗粒剂，其稳定性好，在高温、高湿、强光照条 件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索颗粒剂进行影响因素 实验，得到了相同的实验结果。
【主权项】
1. 一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物颗粒剂由盐酸 氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、淀粉、纯化水、滑石粉、甜菊素制成；所述的盐酸 氨溴索为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份 计，所述组合物颗粒剂由1. 5-2. 5重量份的盐酸氨溴索、2. 25-2. 65重量份的羧甲淀粉钠、 10. 3-10. 9重量份的微晶纤维素、1. 00-1. 10重量份的葡甲胺、0. 10-0. 20重量份的淀粉、 2. 65-3. 05重量份的纯化水、0. 20-0. 30重量份的滑石粉、0. 3-0. 7重量份的甜菊素制成。3. 根据权利要求2所述的化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份 计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、2. 45重量份的羧甲淀粉钠、10. 6重量份的微晶纤 维素、1. 05重量份的葡甲胺、0. 15重量份的淀粉、2. 85重量份的纯化水、0. 25重量份的滑石 粉、0. 5重量份的甜菊素制成。4. 一种制备权利要求1-3任一所述的化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂的方法，其特 征在于包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动筛分机将原料盐酸氨溴索过筛80目； 2) 配料：根据工艺处方量称量原辅料； 3) 配制5%淀粉浆：将处方量的纯化水置于可倾式反应锅中，开启蒸汽加热，边搅拌边 加入处方量的淀粉，搅拌溶解沸腾冷却备用； 4) 混合制粒：将处方量的盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、甜菊素加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的淀粉浆，湿混140-200秒制软 材，选择18目不锈钢筛网安装在旋压造粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度60-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分< 4. 5%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合15分钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。5. 根据权利要求1所述的化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂，其特征在于，所述盐酸 氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为盐酸氨溴索重量的7倍 的甲醇和2-甲基吡啶的混合溶液中，甲醇和2-甲基吡啶的体积比为4. 5:1，110转/分钟 搅拌5分钟； (2) 60转/分钟搅拌下加入体积为盐酸氨溴索重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温 至 35°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的异丙醇，异丙醇的 体积为盐酸氨溴索重量的12倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-KTC，在90转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置0. 5h析 出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸氨溴索晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种化痰药物盐酸氨溴索组合物颗粒剂及其制备方法，属于医药技术领域。所述的组合物颗粒剂由盐酸氨溴索、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、葡甲胺、淀粉、纯化水、滑石粉、甜菊素制成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的颗粒剂制备方法简单、稳定性好。
【IPC分类】A61K9/16, A61P11/10, A61K31/137
【公开号】CN105012245
【申请号】CN201510485070
【发明人】刘春同
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年8月10日