一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶 束溶液及它的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸特比萘芬（TH)属于丙烯胺类抗真菌药，主要通过抑制角鲨烯环氧化酶而发挥 强大的抑菌和杀菌作用，抗菌谱广，杀菌力强，对皮肤癣菌尤为敏感，临床应用十分广泛，近 年来的研究发现TH对大部眼部感染真菌有很高的敏感性。但是盐酸特比萘芬水溶性很差， 不易配制成水溶液型滴眼剂，目前的相关研究多采用植物油作为溶剂，配制成滴眼用油剂， 研究表明〇. 25%的盐酸特比萘芬油溶液可取得与那他霉素制剂相似的抗菌谱和抗真菌活 性，对眼部真菌感染有很好的治疗效果。然而油剂使用不方便，眼部刺激性强，粘着，糊视且 不易清理，眼部吸收也不理想，因此盐酸特比萘芬眼用油剂在临床上的应用并不十分广泛。 而眼部抗真菌药物治疗的现状并不乐观，目前市场是仅有"那他霉素滴眼液" 一种治疗效果 较好的抗真菌滴眼剂，临床亟需更多有效的眼局部部抗真菌药物。盐酸特比萘芬体内体外 抗眼部感染真菌效果均非常理想，然而剂型的不利因素及大地限制了盐酸特比萘芬在真菌 性眼病治疗中的应用，因此开发盐酸特比萘芬的新剂型就显得尤为重要。
[0003] 自聚集纳米胶束是纳米胶束的一种，涉及一种胶体分散系统，有些两亲性高分子 聚合物可在水中自组装形成具有疏水性内核和亲水性外壳的纳米聚集体，即为自聚集纳米 胶束。纳米胶束的疏水内核为难溶性药物提供了适宜的微环境，可以作为疏水药物的储 库，提高药物在水溶液中的溶解度，达到增溶的目的；同时纳米胶束具有亲水性的外壳和 极小的粒径，可极大地改善药物在体内的吸收和分布情况；同时自聚集胶束还具有制备简 单，包封率高的优点。近年来，这种自聚集胶束作为一种有效的药物载体受到到了广泛的关 注。
[0004] Tayel等人制备了盐酸特比萘芬纳米乳制剂及盐酸特比萘芬纳米粒制剂，并研究 了这些制剂在动物模型眼中的药动学，发现盐酸特比萘芬纳米制剂与其油溶液相比，滴眼 后可在眼中滞留更长的时间，可显著改善盐酸特比萘芬在眼内药动学过程。而盐酸特比萘 芬纳米胶束属于纳米给药系统的范畴，具有纳米给药系统的一般特性。与纳米乳剂和纳米 粒相比，自聚集纳米胶束还具有制备简单、粒径更小和包封率高的特点。在角膜中高分子及 纳米给药系统的扩散速度及能否通过取决于与这些物质的微观尺寸和表面性质，因此更小 的粒径可能具有更好的角膜扩散能力，给药后可能分布更广泛，更均匀，从而取得更好的治 疗效果。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的就在于为解决现有技术的不足而提供一种含有盐酸特比萘芬的眼 用抗真菌纳米胶束溶液及它的制备方法。
[0006] 本发明的目的是以下述技术方案实现的： 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液，由以下重量份的原料组成：盐酸 特比萘芬0. 〇5~1份、增溶剂0. 5~10份、甘油0. 5~10份、抑菌剂0. 003~0. 05份、增稠剂 0· 05~0· 2 份、水 90~99· 8 份。
[0007] 进一步，优选为盐酸特比萘芬0. 2~0. 5份、增溶剂1~4份、甘油1~4份、抑菌剂 0. 01~0. 03 份、增稠剂 0. 1~0. 15 份、水 92~96 份。
[0008] 所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻油中的 一种或两种的组合。
[0009] 所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴和轻苯乙酯中的一种。
[0010] 所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的 一种或几种组合。
[0011] 所述纳米胶束平均粒径小于30nm ; 上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法，包括以下步骤： ① 按配方称取各原料； ② 将盐酸特比萘芬加入至甘油，加热使完全溶解； ③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中，搅拌均匀； ④ 将增稠剂、抑菌剂溶于60°C以上的热水； ⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中，并搅拌 20-40S，制得胶束溶液； ⑥ 将上述制得的胶束溶液调节PH值至5. 5~7. 5之间，再以无菌滤膜过滤，即得眼用抗 真菌纳米胶束溶液。
[0012] 步骤⑥中调节pH物质为0. l~lmol/L的氢氧化钠溶液。
[0013] 步骤⑥中过滤滤膜为0· 22um无菌滤膜。
[0014] 本发明提供的眼用盐酸特比萘芬纳米胶束溶液，其通过盐酸特比萘芬与甘油、增 溶剂、抑菌剂、增稠剂及水简单的混合，由增溶剂自聚集形成盐酸特比萘芬纳米胶束；盐酸 特比萘芬纳米胶束的粒径小于30nm，冷冻复溶后，及煮沸灭菌30min再冷却至室温后，性状 无明显变化，物理化学性质稳定。盐酸特比萘芬纳米胶束溶液以水作为溶剂，制备过程中不 使用有机溶剂，刺激性小，滴眼也更加的方便，无粘着和糊视的现象，可大大提高病人使用 的舒适度；由于其作用于眼部时间可更长，眼部吸收更好，抗真菌效果更好。
【附图说明】
[0015] 图1是本发明含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的通过强度的粒 径分布结果图（仪器=Malvern ;温度：25 °C ;持续时间：80S ;光强：155Kcps ;测量位置： 4. 65mm ;样品池类型：一次性塑料方形粒径测定样品池；衰减系数：10)。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液，主要由以下重量份的原料组成： 盐酸特比萘芬0. 〇5~1份、增溶剂0. 5~10份、甘油0. 5~10份、抑菌剂0. 003~0. 05份、增稠剂 0· 05~0· 2 份、水 90~99· 8 份。
[0017] 所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（HS 15)和聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油（RH 40)中的一种或两种的组合；所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的 一种；所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种 或几种组合。
[0018] 上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法，包括以下步骤： ① 按配方称取各原料； ② 将盐酸特比萘芬加入至甘油，加热使完全溶解； ③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中，搅拌均匀； ④ 将增稠剂、抑菌剂溶于60°C以上的热水； ⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中，并搅拌 20-40S，制得稳定、均匀、透明的胶束溶液； ⑥ 将上述制得的胶束溶液用〇. l~lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5. 5~7. 5之间， 再以0. 22um无菌滤膜过滤，即得眼用抗真菌纳米胶束溶液；其平均粒径小于30nm。
[0019] 实施例2 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液，主要由以下重量份的原料组 成：盐酸特比萘芬〇. 2~0. 5份、增溶剂1~4份、甘油1~4份、抑菌剂0. 01~0. 03份、增稠剂 0· 1~0· 15 份、水 92~96 份。
[0020] 所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（HS 15)和聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油（RH 40)中的一种或两种的组合；所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或羟苯乙酯中的 一种；所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇或羟丙基纤维素中的一种 或几种组合。
[0021] 上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法，包括以下步骤： ① 按配方称取各原料； ② 将盐酸特比萘芬加入至甘油，加热使完全溶解； ③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中，搅拌均匀； ④ 将增稠剂、抑菌剂溶于65°C的热水； ⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中，并搅拌25S， 直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液； ⑥ 将上述制得的胶束溶液用〇· lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5. 5,再以0· 22um 无菌滤膜过滤，即得眼用抗真菌纳米胶束溶液；其平均粒径小于30nm。
[0022] 实施例3 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液，主要由以下重量份的原料组成： 盐酸特比萘芬0. 5g、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻油5g、甘油3. 125g、抑菌剂苯扎氯铵0. 04g、 羟丙甲基纤维素〇.2g、水99g。
[0023] 上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法，包括以下步骤： ① 按配方称取各原料； ② 将盐酸特比萘芬加入至甘油，加热使完全溶解； ③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中，搅拌均匀； ④ 将增稠剂、抑菌剂溶于80°C的热水； ⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中，并搅拌30S， 制得稳定、均匀、透明的胶束溶液； ⑥ 将上述制得的胶束溶液用〇· lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6. 5,再以0· 22um 无菌滤膜过滤，即得眼用抗真菌纳米胶束溶液；其平均粒径为17. 94nm，多分散系数（PDI) 为 0.067。
[0024] 实施例4 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液，主要由以下重量份的原料组成： 盐酸特比萘芬0. 2g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lg、甘油2. 59g、抑菌剂苯扎溴铵0.0 lg、透 明质酸〇· 2g、水96g。
[0025] 上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法，包括以下步骤： ① 按配方称取各原料； ② 将盐酸特比萘芬加入至甘油，加热使完全溶解； ③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中，搅拌均匀； ④ 将增稠剂、抑菌剂溶于70°C的热水； ⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中，并搅拌30S， 直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液； ⑥ 将上述制得的胶束溶液用〇. 5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6,再以0. 22um无 菌滤膜过滤，即得眼用抗真菌纳米胶束溶液；如图1所示：本实施例制得纳米胶束溶液平均 粒径（2^￥6抑86)为17.3911111，多分散系数（？01)为0.043 ;截距（丨1^6代印〇为0.963。
[0026] 实施例5 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶