专利名称：一种盐酸特比萘芬的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸特比萘芬，化学名称为(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N_甲基-I-萘甲胺盐酸盐(英文名称N，6，6-Trimethyl-N-(naphthalen_l-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-l-amine hydrochloride)，分子式 C21H25N · HCl0 其结构式如下所不。
权利要求
1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，以一甲胺水溶液与(E)-l，3 二氯丙烯为原料进行反应得到(E) -I-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E) -I-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺再与I-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。
2.如权利要求I所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，包括以下步骤 (1)(E)-I-甲胺基-3-氯-丙烯的合成 将一甲胺水溶液加入反应瓶中，搅拌下降温至O 5°C，滴加(E)-I，3 二氯丙烯，滴加完毕，自然升至室温进行反应，反应至气相检测(E)-l，3二氯丙烯的反应比例至2%以下；反应液分层后，有机相经水洗、干燥、抽滤后得到(E)-I-甲胺基-3-氯-丙烯；其中(E)-l，3 二氯丙烯与一甲胺的摩尔比为I :3 5 ;(2)(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成 将(E)-I-甲胺基-3-氯-丙烯加入到四氢呋喃和正丁胺的混合溶液中，加入氯化钯、碘化亚铜和三苯基膦，滴加叔丁基乙炔，50 60°C保温反应至气相检测叔丁基乙炔反应比例至2%以下；反应液蒸干四氢呋喃，加入正己烷溶解，氨水洗涤，蒸干正己烷后得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，其中(E)-I-甲胺基-3-氯-丙烯叔丁基乙炔的摩尔比=1:0. 98 I. 01 ; (3)盐酸特比萘芬的合成 将I-氯-甲基萘加入到碳酸钾水溶液中，加入相转移催化剂聚乙醇400-600，滴加(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50 55°C反应至取样检测1_氯-甲基萘和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的反应比例，两种反应物残留控制O. 5%以下；反应液经后处理再经加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬；所述I-氯-甲基萘与(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的摩尔比为1:0. 98 1.02。
3.如权利要求2所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤(3)的反应液经后处理再经加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬为反应液加入氯仿搅拌，分层，有机相进行水洗后滴加稀盐酸至PH=2 ;分去水层，水洗有机相至中性，蒸干氯仿加乙酸乙酯加热回流20 40分钟，降温离心得盐酸特比萘芬粗品，再用异丙醇溶解结晶，抽滤，烘干即得成品盐Ife特比奈分。
4.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中四氢呋喃和正丁胺的质量比为I. 5 2.5:1 ;所述氯化钯、碘化亚铜和三苯基膦的质量比为1:10 20:3 8 ;以(E)-I-甲胺基-3-氯-丙烯的质量计，所述正丁胺的加入量为60 120%，所述氯化钯的加入量为O. 0Γ0. 5%。
5.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中以I-氯-甲基萘的质量计，所述聚乙醇400-600的加入量为O. Γ5% ;所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的质量比为1:2 3。
6.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤(I)一甲胺水溶液的浓度为20 50%。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于医药技术领域。该方法是以一甲胺水溶液与(E)-1，3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。该方法原料易购，价格低廉，制备方法简单，收率高，适宜工业化生产。
文档编号C07C209/08GK102898314SQ20121045416
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月13日 优先权日2012年11月13日
发明者张志强, 尚林峰, 苏曼 申请人:山东铂源药业有限公司